Leverknoppen - kleine klontjes functioneel driedimensionaal menselijk leverweefsel - werden gekweekt uit een mix van stamcellen. Foto door Takanori Takebe
Als u lijdt aan leverfalen en een transplantatie nodig heeft, zijn de kansen somber. Acuut leverfalen kan de dood veroorzaken binnen een paar maanden of weken vanaf het moment dat de symptomen voor het eerst verschijnen en de kansen op het krijgen van een levertransplantatie zijn klein - er zijn nu bijna 17.000 mensen in de VS die op een lever wachten en de gemiddelde wachttijd kan naderen een jaar lang.
Dit is de reden dat wetenschappers ernaar streven alternatieve manieren te vinden om vervangende levers te genereren, meestal door geïnduceerde stamcellen te manipuleren om leverweefsel te ontwikkelen. Onlangs heeft een team wetenschappers uit Japan een enorme stap voorwaarts gezet in de richting van dit doel, met behulp van stamcellen om kleine, rudimentaire klontjes lever te laten groeien die effectief functioneerden wanneer ze in muizen werden geïmplanteerd, eiwitten produceerden en chemicaliën eruit filteren zoals normale levers.
De groep presenteerde voorlopige rapporten van hun succes vorig jaar tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de International Society for Stem Cell Research, maar onthulde de volledige details tot vandaag niet in een studie gepubliceerd in Nature . Hoewel het verre van zeker is dat hun methode ooit zal resulteren in een vervangende lever - en zelfs als dat het geval is, zal het jaren duren voordat het veilig en effectief is gebleken voor de mens - de prestatie vertegenwoordigt het allereerste functionele menselijke orgaan, hoewel klein- schaal, die uitsluitend werd gekweekt uit stamcellen.
De onderzoekers, geleid door Takanori Takebe van Yokohama City University, werkten met geïnduceerde pluripotente stamcellen, die lijken op embryonale stamcellen doordat ze zich kunnen ontwikkelen tot elk mogelijk type menselijk weefsel, maar worden geproduceerd door normale volwassen somatische cellen te manipuleren . Vanwege de ethische zorgen die gepaard gaan met het oogsten van stamcellen uit menselijke embryo's - en het feit dat er in de VS talloze wettelijke beperkingen zijn om dit niet te doen - gebruiken de meeste wetenschappers in het veld nu dit soort stamcellen.
De wetenschappers begonnen met het gebruik van bepaalde chemische signalen om deze stamcellen, groeiend in een petrischaaltje, ertoe te bewegen zich te ontwikkelen tot gegeneraliseerde levercellen bekend als hepatocyten, zoals in hun eerdere onderzoek is gedaan. Hun echte truc was echter wat daarna kwam. Om de ontwikkeling van leverweefsel in normale menselijke embryo's na te bootsen, vermengden ze zich in twee andere soorten cellen: endotheelcellen (die de binnenkant van bloedvaten bekleden) en mesenchymale stamcellen (die zich kunnen ontwikkelen tot vet, kraakbeen of bot).
Al deze cellen werden in een tweedimensionale opstelling in de petrischalen geplaatst, maar in de komende twee dagen organiseerden ze zichzelf in driedimensionale leverknoppen, die ongeveer vijf millimeter lang waren en lijken op de vroege fase van leverontwikkeling in gezonde menselijke embryo's, ongeveer vijf weken na de bevruchting. Onder een microscoop bleken de knoppen dezelfde organisatiemix van hepatocyten en bloedvaten te hebben die normaal in leverweefsel aanwezig zijn.
Het team heeft naar verluidt honderden verschillende combinaties van celtypen geprobeerd die in verschillende stadia en in verschillende hoeveelheden zijn toegevoegd voordat het tot de precieze cocktail kwam die leidde tot de groei van leverknoppen, een proces dat meer dan een jaar duurde. Ze brachten een time-lapse-video uit die laat zien dat het succesvolle celmengsel spontaan voedingsstoffen absorbeert en uitgroeit tot een leverknop (links is een speciaal gekleurde versie te zien):
Ze zetten deze leverknoppen op de proef door ze in muizen te implanteren, hetzij in hun buikholtes of in hun schedels. Een verscheidenheid aan testen toonde aan dat deze rudimentaire levers in staat waren om alle dezelfde functies uit te voeren als volwassen menselijke levers - dezelfde eiwitten produceren, alle dezelfde stoffen uitfilteren en, cruciaal, metaboliseren van bepaalde chemicaliën die menselijk leverweefsel normaal kan verwerken, maar muis leverweefsel kan dat niet.
Er is nog steeds een enorme hoeveelheid onderzoek nodig voordat dit soort proces kan worden gebruikt om vervangend leverweefsel voor de mens te produceren - Takebe vermoedt dat het ongeveer tien jaar zal duren voordat de eerste klinische proeven bij mensen kunnen beginnen. Voor de onderzoekers zijn de volgende stappen het genereren van leverknoppen die nog beter op normaal leverweefsel lijken (compleet met galkanalen en andere structuren) en het produceren van een groter aantal knoppen, omdat ze schatten dat ergens in de orde van tienduizenden nodig zou zijn om één lever te laten groeien, het grootste interne orgaan van het menselijk lichaam.
Misschien is het meest opwindende aspect van dit onderzoek echter de potentiële universaliteit ervan: de onderzoekers speculeren dat dit soort methode ooit zou kunnen worden gebruikt om allerlei orgaanweefsel te laten groeien, inclusief dat van de alvleesklier en de nieren. Op de korte termijn zou de techniek ook innovatieve toepassingen kunnen hebben - bijvoorbeeld, alleen leverknoppen kunnen worden gebruikt om de toxiciteit van geneesmiddelen in ontwikkeling te testen, omdat de interne structuren van het volledige orgaan niet nodig zijn om te bepalen welke chemicaliën niet kunnen worden gebroken beneden in het lichaam.
