Ketamine leidt iets van een dubbelleven, dwars op de grens tussen medische wetenschap en partydrugs. Sinds de uitvinding in de vroege jaren 1960, heeft ketamine een rustig bestaan gehad als een veterinaire en pediatrische verdoving gegeven in hoge doses. Maar in een tweede, wilder leven, werden de effecten van ketamine bij lagere doses - een diep gevoel van dissociatie van zichzelf en lichaam - een illegale favoriet onder psychedelische enthousiastelingen. Baanbrekende neurowetenschapper John Lilly, die beroemd probeerde de communicatie tussen mensen en dolfijnen te vergemakkelijken, gebruikte het medicijn eind jaren zeventig tijdens experimenten in sensorische deprivatietanks. Tegen de jaren negentig had het medicijn zijn weg gevonden naar de dansvloer als 'special K.'
Meer recentelijk heeft ketamine een derde, geheel onverwachte rol op zich genomen. Sinds het begin van de jaren 2000 is het medicijn onderzocht als een uniek krachtig medicijn voor de behandeling van ernstige depressie en obsessief-compulsieve stoornis (OCS). Wanneer het wordt toegediend als een intraveneuze infusie, kan ketamine symptomen van depressie en OCS opheffen van patiënten die niet reageren op veel voorkomende antidepressiva zoals Prozac en zelfs weerstand bieden aan behandelingen zoals elektroconvulsietherapie (ECT).
Hoe ketamine antidepressiva precies produceert, blijft echter onduidelijk. Antidepressiva zoals Prozac zijn serotonine heropname remmers (SSRI's) die de niveaus van de neurotransmitter serotonine in de hersenen verhogen, waarvan wordt aangenomen dat het de stemming bevordert. Het belangrijkste werkingsmechanisme van ketamine om dissociatieve anesthetische effecten te produceren, is daarentegen afhankelijk van een andere neurotransmitter, glutamaat.
"De heersende hypothese voor het antidepressieve effect van ketamine is dat het een receptor (of dockingpoort) voor glutamaat blokkeert", zegt Carolyn Rodriguez, een professor in de psychiatrie aan Stanford, die een deel van het baanbrekende onderzoek naar ketamine als OCD-behandeling heeft uitgevoerd.
Nieuw onderzoek suggereert echter dat de invloed van ketamine op glutamaatreceptoren, en met name de NMDA-receptor, mogelijk niet de enige oorzaak is van de antidepressieve effecten. Volgens een recente studie in het American Journal of Psychiatry van Rodriguez en haar Stanford-collega's, kan ketamine ook een derde systeem in de hersenen activeren: opioïde receptoren.
Van ketamine is bekend dat het zich zwak bindt aan de mu-opioïdereceptor en werkt als een agonist om een fysiologische reactie te produceren op dezelfde plek in de hersenen waar narcotica zoals morfine hun invloed uitoefenen. Het is ook bekend dat opioïden antidepressieve effecten kunnen hebben, zegt Alan Schatzberg, een professor in de psychiatrie aan Stanford en co-auteur van de nieuwe studie.
Voor Schatzberg is het nooit logisch geweest dat de antidepressieve effecten van ketamine het gevolg waren van het blokkeren van de glutamaatreceptoren, aangezien pogingen om andere glutamaat-blokkerende geneesmiddelen te gebruiken als antidepressiva grotendeels zijn mislukt. De Stanford-psychiater, die zijn carrière heeft besteed aan het bestuderen van depressie, vroeg zich af of onderzoekers onbewust opioïdereceptoren activeerden met ketamine.
"Je zou dit kunnen testen door een antagonist van het opioïdensysteem te gebruiken om te zien of je het effect hebt geblokkeerd bij mensen die ketamine-responder zijn", zegt hij. "En dat is wat we deden."
De onderzoekers namen 12 proefpersonen in dienst met behandelingsresistente depressie en gaven ze ofwel een infusie van ketamine voorafgegaan door een placebo, of ketamine voorafgegaan door een dosis naltrexon, een opioïde receptorblokker. Daarvan reageerden zeven proefpersonen op de ketamine met placebo, "en het was zeer dramatisch", zegt Schatzberg, met de volgende dag de depressie opheffen. "Maar in de andere toestand vertoonden ze geen effect", wat suggereert dat het de opioïde receptoractiviteit was, niet de blokkering van glutamaatreceptoren, die verantwoordelijk was.
Terwijl opioïde blokkers voorkomen dat ketamine de bijbehorende receptoren activeert, blokkeerde het de dissociatieve effecten van het medicijn niet, wat suggereert dat dissociatie alleen geen invloed heeft op de depressie. "Dat is het niet, " hé, we maken je een beetje raar en je krijgt het effect ", zegt Schatzberg.
De aantrekkingskracht van het gebruik van ketamine als antidepressivum is duidelijk genoeg. Hoewel meer typische antidepressiva zes tot acht weken nodig hebben om voordelen te produceren, werkt ketamine binnen enkele uren.
"Onze patiënten wordt gevraagd om daar te blijven hangen totdat de medicatie en de gesprekstherapie van kracht worden", zegt Carlos Zarate, hoofd van de tak experimentele therapeutica en pathofysiologie van het National Institute of Mental Health (NIMH), die niet was geassocieerd met de nieuwe studie. In afwachting van traditionele behandelingen, kunnen patiënten 'hun vrienden verliezen of zelfs zelfmoord plegen'.
Een behandeling die binnen 24 uur werkt? "Dat is groot."
Een flesje ketamine. Het medicijn wordt voornamelijk als verdovingsmiddel gebruikt, maar wint aan populariteit als een effectief antidepressivum. (Wikimedia Commons) Maar de studie die ketamine koppelt aan opioïde activiteit betekent dat een extra dosis voorzichtigheid vereist is. Hoewel ketamine snel werkt, duren de antidepressieve effecten van het medicijn slechts enkele dagen tot een week, wat betekent dat herhaalde doses in de praktijk nodig zijn. Onderzoekers en clinici moeten rekening houden met het risico van verslaving bij langdurig gebruik, zegt Schatzberg. "Je gaat uiteindelijk in een vorm van tolerantie komen, denk ik, en dat is niet goed."
De nieuwe bevinding is echter gebaseerd op slechts zeven onderwerpen en moet nog steeds worden overgenomen door andere wetenschappers, zegt Yale-professor psychiatrie Greg Sanacora, die niet bij de nieuwe studie was betrokken. En zelfs als de proef wordt gerepliceerd, zou het niet bewijzen dat de opioïde activiteit van ketamine verantwoordelijk is voor de antidepressieve effecten ervan.
"Dat bewijst dat helemaal niet", zegt Sanacora, die glutamaat, stemmingsstoornissen en ketamine bestudeert. "Het laat zien dat het opioïdensysteem moet functioneren om dit antwoord te krijgen."
Sanacora vergelijkt de nieuwe studie met het gebruik van antibiotica om een oorontsteking te behandelen. Als u een extra medicijn toedient dat de absorptie van antibiotica in de maag blokkeert, zou u de behandeling van de oorinfectie blokkeren, maar u zou niet concluderen dat antibiotica oorinfecties bestrijden via maagabsorptie - u hebt alleen een normaal functionerende maag nodig om het antibioticum toe te staan om zijn werk te doen. Evenzo kan het nodig zijn dat opioïdereceptoren normaal functioneren voor ketamine om antidepressieve effecten te produceren, zelfs als opioïde activiteit niet direct verantwoordelijk is voor die effecten.
Nog ingewikkelder makende zaken, placebos veroorzaken vaak dat patiënten minder pijn ervaren, maar opioïde blokkers zoals naltrexon hebben volgens Sanacora aangetoond deze reactie te voorkomen. Het kan zijn, suggereert hij, dat alle apparaten van de kliniek - het verplegend personeel, de apparatuur - een placebo-effect hadden dat wordt gemedieerd door het opioïde systeem van de hersenen, en de patiënten die naltrexon kregen, reageerden gewoon niet op dat placebo-effect.
"Dat is een zeer belangrijk en krachtig hulpmiddel dat in de hele geneeskunde voorkomt, niet alleen in de psychiatrie, " zegt Sanacora. "En we weten dat het opiaatsysteem tot op zekere hoogte betrokken is bij dat soort reacties."
Het is ook mogelijk, aldus de onderzoekers, dat de werking van ketamine op de glutamaatreceptor nog steeds belangrijk is. "Ketamine werkt in drie verschillende fasen: snelle effecten, langdurige effecten en terugkeer naar de uitgangswaarde", zegt Rodriguez. Opioïdesignalering kan de snelle effecten van ketamine veroorzaken, terwijl "het glutamaatsysteem mogelijk verantwoordelijk is voor de aanhoudende effecten nadat ketamine is gemetaboliseerd."
Een interpretatie is dat ketamine glutamaatreceptoren blokkeert op neuronen die remmend zijn, wat betekent dat ze andere neuronen signaleren om minder signalen af te vuren. Door te voorkomen dat deze neuronen vuren, kan ketamine de glutamaatactiviteit in de rest van de hersenen verbeteren en antidepressieve effecten produceren die blijven bestaan nadat de opioïde activiteit is afgenomen.
"De realiteit is dat het zich in een grijze zone bevindt", zegt Sanacora. "Dit is slechts een klein stukje van een zeer grote puzzel of zorg dat we echt naar de gegevens moeten kijken."
Die gegevens komen nog. De resultaten van een klinische proef van Janssen Pharmaceuticals met esketamine, een isomeer van ketamine, en waarbij honderden proefpersonen betrokken zijn, zullen binnenkort openbaar worden, volgens Sanacora, die voor het bedrijf heeft geraadpleegd. En bij NIMH bestuderen Zarate en collega's hydroxynorketamine, een metaboliet van ketamine die mogelijk dezelfde voordelen biedt, maar zonder de dissociatieve bijwerkingen.
Het uiteindelijke doel van al dit onderzoek is het vinden van een ketamine-achtig medicijn met minder aansprakelijkheden, en dat doel is onderzoekers terug te brengen naar de fundamenten van de wetenschap.
"Voor mij is een van de opwindende delen van deze studie dat het suggereert dat het mechanisme van ketamine ingewikkeld is, het werkt op verschillende receptoren voorbij glutamaat en is het begin van deze opwindende dialoog", zegt Rodriguez. "Soms roept grote wetenschap meer vragen op dan antwoorden."
