Eet slecht en je lichaam zal het onthouden - en mogelijk de gevolgen doorgeven aan je kinderen. In de afgelopen jaren is uit steeds meer bewijs gebleken dat sperma kennis kan nemen van de levensstijlbeslissingen van een vader en deze bagage kan overdragen aan nakomelingen. Tegenwoordig vertellen wetenschappers ons in twee aanvullende studies hoe.
Terwijl sperma het mannelijke reproductieve systeem doorkruisen, gooien ze weg en verwerven niet-genetische lading die sperma fundamenteel verandert vóór ejaculatie. Deze aanpassingen communiceren niet alleen over de huidige staat van welzijn van de vader, maar kunnen ook drastische gevolgen hebben voor de levensvatbaarheid van toekomstige nakomelingen.
Elk jaar worden meer dan 76.000 kinderen geboren als gevolg van kunstmatige voortplantingstechnieken, waarvan de meerderheid een vorm van in-vitrofertilisatie (IVF) betreft. Deze procedures verenigen ei en sperma buiten het menselijk lichaam en brengen het resulterende bevruchte ei - het embryo - vervolgens over in de baarmoeder van een vrouw. Er bestaan meerdere variaties op IVF, maar in sommige gevallen waarbij mannelijke onvruchtbaarheid betrokken is - bijvoorbeeld sperma dat moeite heeft om te zwemmen - moet sperma chirurgisch worden geëxtraheerd uit de testes of epididymis, een lang, ingewikkeld kanaal dat elke testis wiegt.
Nadat in de testikels zaad is geproduceerd, gaan ze op weg naar opslag op een schrijnende reis door de kronkelende epididymis - die bij een menselijke man ongeveer zes meter lang is wanneer hij ontrold is. Sperma wandelt ongeveer twee weken rond de epididymis; alleen aan het einde van dit pad zijn ze volledig beweeglijk. Hoewel "rijp" sperma in wezen op een wachtend ei kan worden gedumpt en redelijkerwijs wordt verwacht dat het bevruchting bereikt, moet sperma dat uit de testes en epididymis wordt geplukt, rechtstreeks in het ei worden geïnjecteerd met een zeer fijne naald. Ongeacht de bron van het sperma, deze technieken hebben gezonde baby's geboren in vier decennia van succesvolle procedures.
Maar wetenschappers weten dat genen niet het hele pakket zijn. In de loop van één leven blijven onze genomen zoals ze oorspronkelijk werden geschreven. Hoe, wanneer en waarom de genetische instructies worden opgevolgd, kan echter drastisch verschillen zonder de handleiding zelf te wijzigen - net zoals met het volume van een luidspreker te spelen zonder de bedrading erin aan te raken. Dit fenomeen, 'epigenetica' genoemd, helpt verklaren waarom genetisch identieke individuen in vergelijkbare omgevingen, zoals een tweeling of laboratoriummuizen, er nog steeds op heel verschillende manieren kunnen uitzien en handelen. En dingen zoals voeding of stress zijn in staat het volume van onze genen op en neer te laten gaan.
Een van de krachtigste leden van de epigenetische toolkit is een klasse moleculen die kleine RNA's worden genoemd. Kleine RNA's kunnen genetische informatie verbergen voor de cellulaire machines die hun instructies uitvoeren, waardoor genen effectief worden ghosting.
De erfenis van het gedrag van een vader kan zelfs voortleven in zijn kind als zijn epigenetische elementen een embryo binnenkomen. Muizen geboren uit vaders die stress ervaren, kunnen bijvoorbeeld de gedragseffecten van traumatische herinneringen erven. Bovendien kunnen muisvaders met minder dan gewenste diëten een verwaand metabolisme doorgeven aan hun kinderen.
Upasna Sharma en Colin Conine, beiden werkzaam bij Oliver Rando, een professor in biochemie aan de University of Massachusetts Medical School, waren enkele van de onderzoekers die dergelijke bevindingen in 2016 rapporteerden. In hun werk merkten Sharma en Conine op dat onrijp zaadbal bevat DNA dat identiek is aan dat van volwassen zaad, onrijp zaad geeft verschillende epigenetische informatie door. Het blijkt dat kleine RNA's van sperma post-testes omzet ondergaan, het verzamelen van informatie over de fysieke gezondheid van de vader (of het gebrek daaraan) nadat ze zijn vervaardigd, maar voordat ze het lichaam verlaten. De exacte pitstop waarbij deze extra kleine RNA's een lift lieten, bleef echter onbekend.
Om het mysterie op te lossen, besloot Sharma, die de eerste van de twee nieuwe studies leidde, de samenstelling van kleine RNA's in het sperma van de muis te volgen terwijl ze de testes ontvluchtten en door de epididymis vlogen. Zij en haar collega's isoleerden sperma van verschillende leeftijden uit muizen, waaronder die die uit de testes kwamen, die het vroege deel van de epididymis binnengingen en die in het late deel van de epididymis. Sharma was verrast om te ontdekken dat veel kleine RNA's bij het binnenkomen van de vroege epididymis werden weggegooid of vernietigd; toen herwon het pas vrijgekomen sperma epigenetische informatie die de toestand van zijn vader weerspiegelde, met een volledige set tegen de tijd dat ze de late epididymis verlieten.
Er was slechts één mogelijke bron voor de kleine RNA-herverkrijging: de cellen van de epididymis - wat betekende dat cellen buiten het sperma informatie doorgeven aan toekomstige generaties.
"[De epididymis] is het minst bestudeerde orgaan in het lichaam, " zegt Rando, die senior auteur was van beide kranten. "En het blijkt dat deze buis waar niemand aan denkt een centrale rol speelt bij de voortplanting."
Om te bevestigen dat de epididymis de dader was, voegde het team van Sharma een chemische marker toe aan een set kleine RNA's in de epididymis en volgde hun migratie. Zoals ze vermoedden, doken kleine zendingen RNA's van cellen in de epididymis op en versmolten met het sperma. Elke heimelijke zwemmer droeg vervolgens deze epigenetische elementen helemaal tot zijn definitieve vereniging met het ei.
Het leek erop dat sperma op verschillende punten in het voortplantingskanaal dezelfde genetica had, maar niet dezelfde epigenetica. Was dit verschil groot genoeg om er toe te doen? Colin Conine, die de tweede van de twee nieuwe studies leidde, testte vervolgens of het gebruik van onrijp sperma merkbare effecten zou hebben op de nakomelingen van muizen. Hij en zijn collega's haalden sperma uit de testikels, vroege epididymis en late epididymis en injecteerden ze in eieren. Alle drie soorten sperma waren in staat om eieren te bevruchten. Toen Conine de resulterende embryo's echter in muissurrogaten overzette, was geen enkele afgeleid van vroeg epididymaal sperma - het tussenstadium zonder de meeste kleine RNA's - geïmplanteerd in de baarmoeder. Het minste en meest volwassen sperma van het stel waren winnaars - maar op de een of andere manier waren die in het midden opgebrand, hoewel al hun genen intact waren.
Dit was voor alle betrokkenen een raadsel. "Deze tussentijdse gebroken fase was echt prachtig", zegt Rando.
In eerste instantie vroegen de onderzoekers zich af of ze op de een of andere manier geïsoleerd junky sperma hadden gedoemd om uit de vroege epididymis te worden verwijderd voordat ze het ejaculaat bereikten. Maar dit leek niet het geval te zijn: alle drie soorten sperma konden eieren bevruchten. De enige andere verklaring was dat het defect tijdelijk was. Als dit het geval was, zou misschien, als de juiste kleine RNA's worden gevoed, het vroege epididymale sperma kunnen worden gered.
In haar werk had Sharma opgemerkt dat hoewel de epigenetische lading testiculair sperma en laat epididymaal sperma enorm verschillen, ze een paar groepen gemeen hadden - maar deze kleine RNA's werden uit het sperma verwijderd toen ze de epididymis binnendrongen en vervolgens opnieuw werden opgehaald uit de cellen langs het meanderende kanaal. Hoewel geboekt door succes, was de vroege epididymale flop het enige stadium dat deze elementen miste - en het enige stadium dat niet in staat was om een implanteerbaar embryo te genereren.
Om te testen of deze specifieke kleine RNA's de sleutel tot vruchtbaarheid waren, trokken de onderzoekers kleine RNA's uit de late epididymis en injecteerden ze in embryo's die waren bevrucht met vroeg epididymaal sperma. Tot hun verbazing, deze embryo's niet alleen geïmplanteerd, maar bracht ook muis pups - niet te onderscheiden van embryo's bevrucht door late epididymale sperma. Het vroege epididymale sperma was defect, maar niet onomkeerbaar. Dit liet doorschemeren dat het tekort geen toevalstreffer was, maar een normaal onderdeel van de reis door het epididymale labyrint. Met andere woorden, op het pad naar rijping braken mannen sperma en herstelden vervolgens de schade.
"Het is heel bizar om te zien dat ze [levensvatbaarheid] verliezen en het terugwinnen", zegt Sharma. En het nut van dit heen en weer blijven is volledig raadselachtig. Maar wat de reden ook is, het is duidelijk dat sperma enorm varieert over de lengte van het voortplantingskanaal.
Mollie Manier, een professor die spermagenetica studeert aan de George Washington University en niet gelieerd was aan de studie, roemde het rigoureuze karakter van dit 'zeer opwindende' onderzoek. "Deze artikelen dragen echt bij aan ons begrip van [hoe] vaders niet-genetische informatie aan hun kinderen kunnen doorgeven", legt ze uit. Volgens Heidi Fisher, een professor die sperma aan de Universiteit van Maryland bestudeert en ook niet deelnam aan het onderzoek, kunnen deze 'elegant ontworpen' experimenten ook licht werpen op hoe problemen met de epididymis anders onverklaarbare gevallen van mannelijke onvruchtbaarheid kunnen veroorzaken.
In hun toekomstige werk zal de groep van Rando de muizenpups die zijn gegenereerd uit sperma van verschillende leeftijden blijven bestuderen, en nauwlettend blijven kijken naar problemen op de lange termijn in hun gezondheid. Het team hoopt ook aan te geven welke kleine RNA's rechtstreeks verantwoordelijk zijn voor een succesvolle implantatie - en waarom sperma deze verbijsterende periode van incompetentie ingaat.
"Er is veel erfenis dat we nog niet hebben uitgelegd", zegt Conine. "Maar dieren zijn niet alleen hun DNA." Conine waarschuwt echter dat anders niet altijd slechter betekent . Testiculair en epididymaal sperma van mensen hebben duizenden kinderen over de hele wereld geholpen en blijven zwanger.
Dit komt met een kleine waarschuwing. Pas in 1978 werd de eerste baby met succes geboren uit een IVF-procedure - en hoewel er sindsdien duizenden zijn gevolgd, is deze generatie nog steeds jong. Vooralsnog is er geen reden om enige negatieve gevolgen van in vitro versus natuurlijke conceptie te vermoeden; naarmate deze populatie ouder wordt, blijven onderzoekers nauwlettend in de gaten houden. Aangezien de meeste IVF-procedures worden uitgevoerd met volwassen sperma dat de late epididymis heeft gewist, maakt Rando zich geen zorgen.
En, in het onwaarschijnlijke geval dat er gevolgen zijn voor het gebruik van testiculair of epididymaal sperma in deze procedures, blijft Rando hoopvol dat toekomstig werk wetenschappers in staat zal stellen de nodige informatie te herstellen die onrijp sperma zou kunnen missen. Op een dag kan het aanpakken van epigenetica de sleutel zijn tot het verbeteren van ondersteunde reproductietechnologie - en ervoor zorgen dat sperma net zo volwassen is als het komt.
