Ontmoet de twee wetenschappers die een vals geheugen in een muis hebben geïmplanteerd

Het was de dag voor Kerstmis en het normaal drukke MIT-laboratorium in Vassar Street in Cambridge was stil. Maar wezens waren zeker in beweging, inclusief een muis die binnenkort wereldberoemd zou worden.

Gerelateerde lezingen

Moonwalking With Einstein: The Art and Science of Remembering Everything

Kopen

gerelateerde inhoud

• Hersenenimplantaten kunnen beschadigde herinneringen weer shockeren

Steve Ramirez, destijds een 24-jarige promovendus, plaatste de muis in een kleine metalen doos met een zwarte plastic vloer. In plaats van nieuwsgierig rond te snuffelen, bevroor het dier echter onmiddellijk van angst, herinnerend aan de ervaring van het ontvangen van een voetschok in diezelfde doos. Het was een angstreactie in een leerboek, en als er iets was, was de houding van de muis rigider dan Ramirez had verwacht. De herinnering aan het trauma moet behoorlijk levendig zijn geweest.

Dat was geweldig, omdat het geheugen nep was: de muis had nooit een elektrische schok in die doos ontvangen. Het reageerde eerder op een valse herinnering die Ramirez en zijn MIT-collega Xu Liu in zijn hersenen hadden geplant.

"Merry Freaking Christmas", las de onderwerpregel van de e-mail die Ramirez naar Liu schoot, die de vakantie van 2012 doorbracht in Yosemite National Park.

De observatie culmineerde in meer dan twee jaar lang onderzoek en ondersteunde een buitengewone hypothese: het was niet alleen mogelijk om hersencellen te identificeren die betrokken zijn bij de codering van een enkel geheugen, maar die specifieke cellen konden worden gemanipuleerd om een ​​geheel nieuw te creëren 'Herinnering' aan een gebeurtenis die nooit is gebeurd.

"Het is een fantastische prestatie", zegt Howard Eichenbaum, een vooraanstaand onderzoeker op het gebied van geheugen en directeur van het Center for Neuroscience aan de Boston University, waar Ramirez zijn bachelorswerk deed. "Het is een echte doorbraak die de kracht van deze technieken laat zien om fundamentele vragen te beantwoorden over hoe de hersenen werken."

In een doorbraak in de neurowetenschappen implanteerde het duo een valse herinnering in een muis

Het vooruitzicht om precies aan het geheugen te sleutelen, windt wetenschappers al jaren op. "Veel mensen hadden zo gedacht", zegt Sheena Josselyn, een senior neurowetenschapper in het Hospital for Sick Children in Toronto, die de cellulaire basis van het geheugen bestudeert, "maar ze hadden nooit gedroomd dat deze experimenten echt zouden werken. Niemand heeft ooit gedacht dat je dit echt zou kunnen doen. "

Behalve Ramirez en Liu. Hun werk heeft een nieuw tijdperk in geheugenonderzoek in gang gezet en zou op een dag kunnen leiden tot nieuwe behandelingen voor medische en psychiatrische aandoeningen zoals depressie, posttraumatische stressstoornis en de ziekte van Alzheimer. "De lucht is nu echt de limiet", zegt Josselyn.

Hoewel het werk tot nu toe is gedaan op laboratoriummuizen, openen de ontdekkingen van het duo een diepere gedachtegang in de menselijke natuur. Als herinneringen naar believen kunnen worden gemanipuleerd, wat betekent het dan om een ​​verleden te hebben? Als we een slechte herinnering kunnen wissen of een goede kunnen creëren, hoe ontwikkelen we dan een echt zelfgevoel? "Herinnering is identiteit", schrijft de Britse auteur Julian Barnes in zijn memoires 'Niets om bang voor te zijn'. “Je bent wat je hebt gedaan; wat je hebt gedaan zit in je geheugen; wat je je herinnert, bepaalt wie je bent. '

***

De wetenschappers vragen: kunnen we in een depressieve toestand ingrijpen door positieve herinneringen te reactiveren? (Irvin Serrano) Ongeveer 5 procent van de miljoen cellen van de dentate gyrus is actief wanneer een muis een geheugen voor een plaats codeert. Hier zijn actieve cellen roze en oranje. (Xu Liu en Steve Ramirez) In deze weergave van het brein van de muis lijken de cellen die Steve Ramirez en Xu Liu met licht kunnen besturen rood. Andere actieve cellen zijn groen. (Steve Ramirez en Xu Liu) Cellen die actief zijn tijdens een enkel geheugen verschillen vaak in hun genactiviteit, rood versus groen. Inzicht in de verschillen kan de effectiviteit van geheugenmanipulatie vergroten. (Steve Ramirez en Xu Liu) Cellen in het brein van de muis zijn in deze afbeelding gelabeld op basis van hun leeftijd. Cellen jonger dan drie weken, in rood, zijn nauwelijks actief tijdens geheugenvorming. (Steve Ramirez en Xu Liu)

"Ik was altijd verbaasd over het niveau van controle dat de wetenschap over de hele wereld kan hebben", zegt Ramirez, die als kind stenen verzamelde en herinnert zich verbaasd dat er manieren waren om erachter te komen hoe oude stenen waren. 'Het voorbeeld is inmiddels een beetje banaal', zegt hij, 'maar als soort zetten we iemand op de maan. En we zijn er grotendeels achter gekomen hoe we dingen als pokken, dingen die je niet kunt zien, kunnen uitroeien, wiens bestaan ​​je moet afleiden uit indirecte metingen, totdat je microscopen goed genoeg worden. '

Wat Ramirez, nu 26, en Liu, 36, hebben kunnen zien en beheersen, zijn de flikkerende clusters van neuronen, bekend als engrammen, waar individuele herinneringen worden opgeslagen. De krachten bundelen eind 2010, een paar maanden nadat Ramirez zijn afstudeerwerk bij MIT begon, bedachten de twee mannen een uitgebreide nieuwe methode voor het verkennen van levende hersenen in actie, een systeem dat klassieke moleculaire biologie combineert met het opkomende gebied van optogenetica, waarin lasers worden ingezet om cellen genetisch gemodificeerd te stimuleren om lichtgevoelig te zijn.

Gewapend met ultramoderne hulpmiddelen en ondersteund door Susumu Tonegawa van MIT, een Nobelprijswinnaar voor zijn werk in de immunologie waarvan het laboratorium deel uitmaakte, begonnen Ramirez en Liu aan een zoektocht die resulteerde in twee historische studies die 16 maanden werden gepubliceerd apart, back-to-back stralen van schittering die ons begrip van geheugen op cellulair niveau hebben bevorderd. Ramirez beschrijft de ontdekkingen, zoals hij bijna alles doet, uitbundig: "Het eerste papier was als het vangen van bliksem in een fles en het tweede papier was als de bliksem die twee keer op dezelfde plaats sloeg."

Inception: Hoe Ramirez en Lieu een vals geheugen creëerden in een laboratoriummuis. (5W infographics)

In de eerste studie, gepubliceerd in Nature in maart 2012, identificeerden Ramirez en Liu een klein cluster van cellen die coderen voor het angstgeheugen van een muis, in dit geval een herinnering aan een omgeving waarin de muis een voetschok had gekregen. De prestatie levert sterk bewijs voor de al lang bestaande theorie dat herinneringen worden gecodeerd in engrammen. De meeste eerdere pogingen betroffen het volgen van de chemische of elektrische activiteit van hersencellen tijdens geheugenvorming. Ramirez en Liu verwierpen die methoden als te onnauwkeurig. In plaats daarvan verzamelden ze een aangepaste set technieken om hersencellen van muizen in hun doelgebied (een deel van de hippocampus genaamd de dentate gyrus) gevoelig te maken voor licht.

In samenwerking met een gespecialiseerd ras van genetisch gemanipuleerde laboratoriummuizen, injecteerde het team de dentate gyrus met een biochemische cocktail met een gen voor een lichtgevoelig eiwit, channelrhodopsin-2. Actieve dentate gyruscellen - diegenen die deelnemen aan geheugenvorming - zouden het eiwit produceren en dus zelf lichtgevoelig worden. Het idee was dat nadat het geheugen was gecodeerd, het opnieuw kon worden geactiveerd door die cellen met een laser te zappen.

Om dat te doen, implanteerden Ramirez en Liu chirurgisch dunne filamenten van de laser door de schedels van de muizen en in de getande gyrus. Het reactiveren van de herinnering - en de bijbehorende angstreactie - was de enige manier om te bewijzen dat ze een engram daadwerkelijk hadden geïdentificeerd en gelabeld. De onderzoekers offerden de dieren na het experiment en onderzochten de hersenweefsels onder een microscoop om het bestaan ​​van de engrammen te bevestigen; cellen betrokken bij een specifiek geheugen gloeiden groen na behandeling met chemicaliën die reageerden met channelrhodopsin-2.

Toen Ramirez en Liu door de microscoop naar de behandelde neuronen keken, "was het als een sterrennacht", zegt Liu, "waar je individuele sterren kunt zien." Hoewel deze actieve cellen slechts een onderdeel waren van een wijd verspreid voetschokprogramma, reactiveren was voldoende om een ​​angstreactie te activeren.

De volgende stap was het manipuleren van een specifiek engram om een ​​vals geheugen te creëren, een elegant experiment gedetailleerd in Ramirez en Liu's tweede paper, gepubliceerd in Science in juli 2013. Ze bereidden de muis voor en injecteerden de biochemische cocktail in de dentate gyrus. Vervolgens stoppen ze de muis in een doos zonder hem te schokken. Terwijl het dier 12 minuten aan het verkennen was, werd een herinnering aan deze goedaardige ervaring gecodeerd als een engram. De volgende dag werd de muis in een andere doos geplaatst, waar de herinnering aan de eerste (veilige) doos werd geactiveerd door de laser in de getande gyrus te schieten. Op dat exacte moment kreeg de muis een voetschok. Op de derde dag werd de muis teruggebracht naar de kluis - en bevroor onmiddellijk in angst. Het had daar nooit een voetschok ontvangen, maar zijn valse herinnering, gecreëerd door de onderzoekers in een andere doos, zorgde ervoor dat het zich gedroeg alsof het was.

Er was geen kans dat de muis de ene doos voor de andere zou hebben aangezien: ze hadden verschillende vormen en kleuren en hadden verschillende geuren. Ramirez en Liu gebruikten ook meerdere controlegroepen - waarbij de mogelijkheid werd uitgesloten dat bijvoorbeeld de flits van de laser zelf en niet de activering van het programma de volgende dag de angstreactie veroorzaakte. Ze hadden inderdaad een herinnering gecreëerd.

***

De aankondiging genereerde een razernij in de media. "Wetenschappers traceren herinneringen aan dingen die nooit zijn gebeurd", leest de kop in de New York Times . Ramirez en Liu werden midden in de nacht wakker voor live-interviews op de Europese radio. Liu's ouders, terug in China, lazen online over zijn prestaties. De publieke fascinatie voor de rol van valse herinneringen in criminele processen (de lange, donkerharige bankrover die de ooggetuige zag was eigenlijk kort en kaal) hielp het verhaal te sturen. Maar ongetwijfeld maakte de sciencefictiontonen het vooral fascinerend. Voor velen leek het bekende (en beangstigende) ideeën uit films als Inception en Eternal Sunshine of the Spotless Mind te bevestigen . Niets is als het lijkt; de realiteit is maar een droom; wie ga je vertrouwen, mij of je liegende ogen?

Voor neurowetenschappers was de ontdekking van Ramirez en Liu ronduit onstuimig. "Wat mij succesvol maakte, was hun onverschrokkenheid", zegt Josselyn. "Je zou je alle dingen kunnen voorstellen die mis kunnen gaan, maar deze jongens gingen naar binnen, ze hadden de beste tools, ze gebruikten de beste soort geestkracht." Eichenbaum is het ermee eens dat de jonge wetenschappers "op het ledemaat gingen" en namen een groot risico met hun carrière. "Ze hadden drie jaar kunnen doorbrengen en er uiteindelijk niets voor hebben laten zien", zegt hij.

Breng wat tijd door rond Ramirez en Liu en je voelt snel hun opgewekte houding. Ze komen uit verschillende werelden - Liu is geboren en getogen in Shanghai, de zoon van een vader van een chemisch ingenieur en een moeder die voor de spoorweg werkte, en de ouders van Ramirez ontvluchtten de burgeroorlog in El Salvador in de jaren tachtig en vestigden zich in Everett, Massachusetts - maar hun goed op elkaar afgestemde persoonlijkheden zijn geen toeval. In het najaar van 2010, toen Liu potentiële partners interviewde om de mysteries van het geheugen met hem te verkennen, concentreerde hij zich eerst op wetenschappelijke expertise. Maar naarmate de tijd verstreek, plaatste hij een ander kenmerk bovenaan zijn verlanglijstje - geluk. "Als je gaat samenwerken met mensen, wil je samenwerken met gelukkige mensen", zegt Liu. "En Steve is een van de gelukkigste jongens die ik ooit heb gezien." Hij is ook een speed talker die heel veel woorden in elke ademhaling drukt. "Hij kan niet stoppen met praten, " grapt Liu. "Anders zal hij sterven."

***

Toen Ramirez jong was, ging hij vaak met zijn vader naar het laboratorium voor de verplaatsing van dieren in Harvard, die daar begon met het schoonmaken van kooien en het vegen van vloeren en later de hoofdtechnicus werd. Tijdens bezoeken aan het laboratorium zag Ramirez lama's, struisvogels en andere wezens, en "mensen die coole dingen met dieren doen, metingen doen en zo." Hij denkt dat hij "per ongeluk iets heeft geabsorbeerd" dat hem heeft geholpen om de wetenschap in te gaan.

Maar het waren de hersenen die de deal sloten. "Of het nu een sonnet was, of iemand naar de maan bracht of de biologische moleculen van het leven ontdekte, dat alles was het product van hersenen, van neurale activiteit, " zegt Ramirez, die beschrijft hoe zijn brede interesses - in Shakespeare, engineering, biologie en meer - leidde hem uiteindelijk naar neurowetenschap. "Waarom niet datgene bestuderen dat alles heeft voortgebracht?"

Liu demonstreerde ook vroeg in het leven een wetenschappelijke neiging. En hoewel hij zeker niet de eerste wetenschapper is die zijn jeugd doorbracht met het verzamelen van insecten, was de toewijding van Liu onderscheidend. Hij bracht families van duizendpoten groot, had veel glimmende kevers en bewaarde sprinkhanen in kleine kooien. Hij voedde meestal de sprinkhanen edamame maar ontdekte dat hete pepers een interessante reactie veroorzaakten. "Ze zouden nog meer zingen, " zegt hij. Na zijn biologie te hebben gestudeerd aan de Fudan University in Shanghai, promoveerde Liu aan het Baylor College of Medicine om geheugen te bestuderen in de fruitvlieg.

Als tiener had hij zich verzot op sciencefiction en schreef hij een roman genaamd The Challenge . Het ging over een toekomst waarin atleten niet langer rechtstreeks tegen elkaar concurreerden, maar eerder onderworpen aan verschillende objectieve metingen van prestaties of fysiologie: snelheid, kracht, longcapaciteit enzovoort. De held wil terugkeren naar echte concurrentie en de onmeetbare factoren van geluk en toeval herstellen.

Op een dag in het afgelopen voorjaar, toen Liu de vele dingen opsomde die fout hadden kunnen gaan in zijn werk met Ramirez - ze konden door een rivaliserend team zijn verslagen voor de ontdekking, ze hadden het verkeerde deel van de hersenen tot nul kunnen kiezen in verder - hij zei dat hij ervan overtuigd was dat geluk een rol had gespeeld in hun succes. Zo ja, zei ik, dan had zijn werk als volwassene het thema van zijn jongensroman opgeleverd. "Dat is geweldig, " zei hij na een lange stilte. "Ik heb nooit dat verband gelegd tussen het boek en dit werk, maar ik denk dat je gelijk hebt."

Meer dan twee dozijn laboratoria over de hele wereld hebben projecten die voortbouwen op het onderzoek van Ramirez en Liu. Eichenbaum is bijvoorbeeld geïnteresseerd in het reproduceren van een grotere ervaring, een herinnering die zich in de loop van de tijd voordoet, zoals het navigeren in een doolhof.

In een tijd waarin de behandelingen voor veel ernstige psychische aandoeningen ontbreken, zijn de potentiële klinische toepassingen van geheugenmodificatie verleidelijk. "Dit is een beetje gek", zegt Josselyn, wiens werk zich richt op de ziekte van Alzheimer en andere geheugengerelateerde aandoeningen, "maar misschien iemand met Alzheimer ... misschien kunnen we een behandeling bedenken om gewoon naar binnen te gaan en te doen wat deze jongens deden in hun papieren en activeren deze cellen kunstmatig, stimuleren de activering en hebben de herinneringen beter opgeroepen. "

In een andere theoretische toepassing kan PTSS worden versoepeld door herhaaldelijk een slecht geheugen opnieuw te activeren om aan te tonen dat het geheugen zelf niet schadelijk is, of door de traumatische componenten van een specifiek slecht geheugen te wissen, of door het te vervangen door een positief geheugen. Voortbouwend op het werk van Ramirez en Liu deden anderen in het Tonegawa-lab eerder dat jaar bij mannelijke muizen precies een negatieve herinnering aan een voetschok om in een positieve herinnering aan een ontmoeting met een vrouwelijke muis.

Ramirez, die aan het MIT promoveert, en Liu, die op weg is naar de Northwestern University om zijn eigen lab te starten, hebben onlangs een andere grote geheugenvraag op zich genomen: kunnen we in een depressieve toestand bij een dier ingrijpen door positieve herinneringen te reactiveren? Het antwoord lijkt ja te zijn. Ze bestuderen muismodellen van anhedonie of verlies van interesse in plezier, een symptoom van depressie. Experimentele muizen die aan stress zijn blootgesteld totdat ze niet langer plezier zoeken (zoals een slokje suikerwater), herstellen hun interesse wanneer engrammen voor aangename ervaringen opnieuw worden geactiveerd. Het slagingspercentage tot nu toe is 80 procent.

"Omdat het bewijs van het principe is dat we herinneringen kunstmatig kunnen reactiveren en valse herinneringen kunnen creëren bij dieren, " zegt Ramirez, "de enige sprong die er tussen mensen en mensen overblijft is alleen technologische innovatie."

Hoe zit het met de ethische zorgen van geheugenmanipulatie? Patricia Churchland, professor aan UC San Diego en auteur van Touching a Nerve: The Self as Brain, zegt dat een dergelijke therapie niet zo ingrijpend zal veranderen als het lijkt. Menselijke herinneringen, onnauwkeurig en labiel om mee te beginnen, zijn al lang het doelwit van interventie, van cognitieve gedragstherapie tot elektroshock tot medicatie. Het behandelen van aandoeningen zoals depressie op het grammaticaniveau "is continu met wat we al doen", zegt Churchland, een vooraanstaand filosoof van de neurowetenschappen.

Ramirez is van mening dat geheugenchirurgie onvermijdelijk is, hoewel er heel wat vragen zijn om aan te pakken. Hoe kan het veilig worden gedaan? Noninvasively? Etisch? Hoe zouden patiënten worden geselecteerd? Hoe pijnlijk een hartzeer meestal ook is, de meesten van ons erkennen ook dat het een natuurlijk, zelfs gezond, onderdeel van het leven is. Een middelbare schooljongen die het net uitgemaakt heeft met zijn vriendin, is misschien geen goede kandidaat voor geheugenoperaties. Maar mensen met dementie of ernstige depressie - zou het onmenselijk zijn om hun lijden niet te verzachten als een effectieve, veilige geheugeninterventie mogelijk was?

De doorbraken die Ramirez en Liu hebben gemaakt in de mechanica van het geheugen, openen een brede nieuwe wereld van mogelijkheden die diepgaand, beangstigend, verbazingwekkend - en urgent zijn. "We moeten gisteren het gesprek beginnen over wat we gaan doen als dit gebeurt", zegt Ramirez, "zodat we klaar zijn en weten hoe we ermee moeten omgaan."