Al tientallen jaren weten wetenschappers dat plotselinge hartdood - een storing in het elektrische systeem van het hart die ertoe leidt dat mensen plotseling dood vallen - vaker in de ochtenduren optreedt. Analyse van gegevens uit de ambitieuze Framingham Heart Study leidde al in 1987 tot de wetenschappelijke documentatie van de nieuwsgierige link. Maar net zo lang hebben wetenschappers niet veel met die kennis kunnen doen. Een vlaag van papieren in de late jaren 1980 wees op mogelijke verklaringen: de veronderstelling van een rechtopstaande houding, bijvoorbeeld, of problemen met het proces dat typisch bloedstolsels voorkomt. Toch zijn wetenschappers niet in staat geweest om een basismechanisme vast te stellen om het verband te verklaren tussen de circadiane klok van het lichaam en het elektrische ongeluk dat plotselinge dood veroorzaakt.
Nu is een internationaal team van onderzoekers op een voorsprong gestuit. Mukesh Jain van Case Western Reserve University in Cleveland en zijn collega's hebben onlangs een eiwit geïdentificeerd waarvan de niveaus oscilleren met de circadiane klok en, bij muizen, ervoor zorgen dat de ionenkanalen die het elektrische systeem van het hart besturen ook met de klok oscilleren. Op 8 september tijdens een bijeenkomst van de American Chemical Society (ACS) in Indianapolis, meldde Jain dat deze oscillaties ook optreden in menselijke hartcellen. De resultaten wijzen op een tijdperk waarin artsen in staat zijn om plotselinge hartdood te voorkomen, wat de belangrijkste oorzaak is van natuurlijke sterfte in de Verenigde Staten, waarbij jaarlijks meer dan 300.000 mensen worden gedood.
Om de ins en outs van Jain's bevindingen te begrijpen, moet men eerst begrijpen hoe het hart werkt. Denk aan: automotor, zegt James Fang, hoofd van de cardiovasculaire geneeskunde aan de University of Utah School of Medicine in Salt Lake City. Daar is het circulerende bloed, dat is de brandstof. Er zijn de spieren, die die brandstof pompen. En er is een elektrisch systeem, met ladingscheiding die niet door een batterij wordt gecreëerd, maar door ionenpompen en ionkanalen. Zonder een werkend elektrisch systeem zullen de spieren niet uitzetten en samentrekken en zal het bloed niet stromen. Bij een hartaanval wordt de brandstofstroom naar het hart geblokkeerd. Maar bij plotselinge hartdood is er een elektrische storing die voorkomt dat het hart bloed naar het lichaam en de hersenen pompt. Het kloppen van het hart wordt grillig en vertoont vaak een type aritmie dat ventriculaire fibrillatie wordt genoemd. Hartaanvallen kan leiden tot het soort aritmie dat kan leiden tot plotselinge hartdood, maar in andere gevallen is er geen duidelijke trigger. Hoe de stekker van het hart ook wordt getrokken, de dood vindt meestal binnen enkele minuten plaats.
Defibrillatoren voor noodgevallen op openbare plaatsen redden levens door een snelle manier te bieden om het hart weer te laten werken. Maar nieuw onderzoek naar de circadiane ritmes van eiwitten in menselijke harten kan een betere oplossing bieden. Foto door Olaf Gradin via flickr
Hoewel er medicijnen voor het hart bestaan - denk aan bètablokkers, ACE-remmers - is er geen medicijn dat specifiek werkt om het begin van aritmie te voorkomen. De meest voorkomende medische reactie is precies dat: een reactie. Artsen behandelen de elektrische storing nadat het is gebeurd met een defibrillator, een technologie met een geschiedenis die teruggaat tot het einde van de 19e eeuw. In 1899 ontdekten twee fysiologen dat elektrische schokken niet alleen ritmische storingen in het hart van een hond konden veroorzaken, maar ook stoppen. Tegen het einde van de jaren 1960 werd cardiale defibrillatie op betrouwbare wijze gebruikt bij mensen. En in 1985 kreeg een arts van Johns Hopkins University de FDA-goedkeuring voor een implanteerbare defibrillator.
Defibrillatie is sindsdien de primaire oplossing voor levensbedreigende aritmieën. Deze apparaten zijn gekrompen van "de grootte van bagage naar de grootte van een sigarettenkist", zegt Fang, en geautomatiseerde externe versies zijn populair geworden zodat omstanders een slachtoffer kunnen helpen zonder de vertraging van een ambulance-rit. Maar "het is een beetje een grove aanpak", zegt Fang. "Defibrillatoren hebben de afgelopen twee of drie decennia echt de hoeksteen gevormd, maar het is niet echt een managementoplossing", voegt hij eraan toe. “Het voorkomt het probleem niet. Het laat het gebeuren en schokken je er vervolgens uit. ”Het is het equivalent van een auto starten nadat de batterij leeg is.
Wat meer is, zegt Fang, omdat wetenschappers niet weten wat de aritmie in het begin veroorzaakt, is het moeilijk om te voorspellen wie een defibrillator nodig heeft. Neem bijvoorbeeld 100 patiënten die allemaal een zwak hart hebben. “Waarschijnlijk zullen er maar 10 plotseling sterven. We weten niet wie die 10 zijn, dus we geven defibrillatoren aan alle 100 mensen ”, zegt Fang. “Het is overkill omdat 90 het niet eens nodig hebben. Maar ik kan niet zeggen welke 10 zullen sterven. "
Hier komt het werk van Jain. Zijn team, dat al lang een eiwit heeft bestudeerd dat bekend staat als KLF15, ontdekte serendipitously dat de hoeveelheid eiwit in een muis hartweefselcycli - van laag naar hoog en weer terug gedurende een periode van 24 uur. Hoewel Jain niet specifiek de elektrofysiologie bestudeert, was hij zich bewust van het verband tussen de klok en plotselinge hartdood en vroeg hij zich af of zijn eiwit (dat eerder in verband was gebracht met sommige hartziekten) een rol zou kunnen spelen. Het team van Jain ontdekte dat de niveaus van KLF15 hoog zouden moeten zijn tijdens overgangen van nacht naar dag, maar in plaats daarvan weinig muizen hebben die plotselinge hartdood ervaren - wat suggereert dat hun harten niet genoeg van het eiwit hebben tijdens een cruciaal venster. KLF15 regelt de niveaus van een ander eiwit dat beïnvloedt hoe ionen in en uit het hart van de muis stromen, wat betekent dat de ionkanalen ook een circadiaans ritme volgen. Toen de onderzoekers de aanwezigheid van KLF15 elimineerden, "De ionkanaaluitdrukking daalde en oscilleerde niet, " zegt Jain. "En deze dieren hadden een verhoogde gevoeligheid voor ventriculaire aritmieën en plotselinge dood." De studie werd vorig jaar gepubliceerd in Nature.
Vervolgobservaties, gepresenteerd op de ACS-vergadering, bevestigen dat de oscillatie van KLF15 en de ionkanalen in menselijke hartcellen optreden. Die bevindingen "beginnen een zaak op te bouwen dat dit potentieel belangrijk is voor de menselijke biologie en menselijke ziekten, " zegt Jain.
Jain gelooft dat zijn moleculair werk en andere soortgelijke onderzoeken aan de horizon kunnen leiden tot geneesmiddelen die een oplossing bieden die beter is dan defibrillatie. "We hebben een nieuwe start nodig", zegt hij. "Wat we doen werkt niet." Maar er is nog een lange weg te gaan. Toekomstige studies zullen proberen moleculen te vinden die KLF15-niveaus kunnen stimuleren, zoeken naar andere klokgerelateerde moleculen die in het hart werken en genetische varianten zoeken die verband houden met plotselinge hartdood.
