Een bunion, je hebt misschien het ongeluk om te weten, is een benige groei die zich vormt aan de basis van je grote teen. Wanneer die bobbel de rest van je voet begint te irriteren, moet hij verdwijnen.
gerelateerde inhoud
- Amerikaanse heroïne overdosis bijna viervoudig
- Staten met medicinale marihuana hebben minder sterfgevallen door pijnstillers
- Black Mamba Venom verslaat morfine als pijnstiller
Wincing zou hier de juiste reactie zijn. Op de pijnschaal is een bunionectomie niet te vergelijken met het laten afzagen van een ledemaat; noch is het bijzonder medisch riskant. Maar omdat het 'inhoudt dat er extra bot wordt afgeschoren en de grote teen doormidden wordt gesneden en weer aan elkaar wordt vastgezet', zegt David Soergel, medisch hoofd van het farmaceutische bedrijf Trevena Inc, 'is het eigenlijk een zeer pijnlijke operatie.' kwaliteit maakt het de perfecte operatie om geavanceerde nieuwe pijnstillers te testen, zoals Oliceridine, de nieuwste en meest veelbelovende opioïde verbinding van Trevena.
Al meer dan 200 jaar verzachten artsen de pijn van hun patiënten met morfine, het medicijn geïsoleerd uit de opiumpapaver en genoemd naar Morpheus, de Griekse god van de dromen. En morfine heeft zijn reputatie als effectieve pijnstiller over het algemeen waargemaakt. Maar vanwege de manier waarop het op het centrale zenuwstelsel werkt, heeft morfine ook een aantal beruchte bijwerkingen, van misselijkheid tot levensbedreigende ademhalingsdepressie tot verslaving. Dus in 2014 waren Soergel en zijn team op zoek naar een veiligere - en effectievere - pijnstiller. De hoop was dat Oliceridine een gelijke of betere pijnverlichting kon bieden dan morfine, terwijl die vervelende bijwerkingen werden verminderd.
In de studie kregen 330 bunionectomiepatiënten na hun operatie ofwel Oliceridine, morfine of een placebo. Degenen die beide medicijnen kregen, meldden binnen enkele minuten pijnverlichting (in tegenstelling tot uren voor de arme zielen die alleen de placebo hadden gekregen). Maar terwijl patiënten die 4 mg morfine kregen, rapporteerden dat het ongeveer een half uur duurde voordat ze enige verlichting voelden, meldden patiënten die 4 mg Oliceridine kregen gemiddeld slechts twee minuten. Oliceridine, dat werd ontworpen om te profiteren van het nieuwe begrip van onderzoekers van de onderliggende neurowetenschap van opioïden, bleek uiteindelijk ongeveer drie keer zo krachtig te zijn als een pijnstiller als morfine. Nog beter, peer-reviewed studies toonden aan dat het veel minder waarschijnlijk was om gevaarlijke bijwerkingen te veroorzaken.
Het resultaat "zou een substantiële vooruitgang kunnen zijn in opioïde farmacotherapie", meldden Soergel en zijn collega's in het tijdschrift PAIN in juni van dat jaar. Ze hebben het potentieel van het medicijn uitgebreid in de samenvatting van een ander onderzoek, gepresenteerd in oktober 2016 tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Anesthesiologists. "Dit nieuwe werkingsmechanisme kan leiden tot ... snelle, effectieve analgesie met verbeterde veiligheid en verdraagbaarheid", schreef het team.
Tegenwoordig is Oliceridine de enige opioïde verbinding in zijn soort die op mensen wordt getest. Het bevindt zich nu in fase III klinische proeven, met resultaten begin 2017; als alles goed gaat, zou het binnen enkele jaren op de markt kunnen worden gebracht, aldus mede-oprichter van Trevena Jonathan Violin. Het potentieel van het medicijn is groot. Oliceridine - en andere soortgelijke verbindingen - zou de eerste kunnen zijn van een groot aantal geneesmiddelen met alle krachtige pijnverlichting van morfine, maar veel minder verwoestende bijwerkingen. En ze zijn allemaal mogelijk gemaakt door ons nieuwe begrip van de neurowetenschap achter deze verbindingen. "Dit kan de eerste zijn in wat je zou kunnen beschouwen als een nieuwe klasse van opioïden", zegt Violin.
En de waarheid is dat het tijd wordt.
Een tablet Vicodin, een van de vele voorgeschreven opioïden die momenteel op de markt zijn. (Norma Jean Gargasz / Alamy) Een revolutie in de wacht
Er zijn weinig elementen in de geneeskunde die sinds de 19e eeuw geen vooruitgang hebben geboekt. Tegenwoordig werken artsen in antiseptische operatiekamers en hanteren ze antibiotica om infecties te bestrijden, in plaats van botzagen voor het verwijderen van gangrenous ledematen. Moderne anesthesie is een geavanceerd medisch brouwsel, vergeleken met chloroform op een doek of een scheutje whisky. Maar als het gaat om de behandeling van hevige pijn, vertrouwen we nog steeds op dezelfde go-to-substantie die we sinds minstens 3400 BCE gebruiken: opium.
Er is een reden waarom we zo loyaal zijn geweest aan deze bloem: het werkt. Sinds de oudheid hebben mensen de kracht van de opiumpapaver gebruikt om pijn te verlichten, ziekten te behandelen en euforie te genereren. De Sumerische beschaving kende de papaver meer dan 5000 jaar geleden als hul gil, of 'plant van vreugde'; er zijn visuele hints van de papaver in Griekse artefacten die teruggaan tot 1500 voor Christus Romeinse artsen in de eerste en tweede eeuw CE aanbevolen opium gemengd met wijn voorafgaand aan de amputatie van ledematen. In 1784 registreerde de Britse chirurg James Moore het eerste bekende gebruik van opium om de pijn na de operatie te verlichten.
In 1805 veranderde de Duitse apotheker Friedrich Serturner het spel door morfine te isoleren van opium. Andere ontwikkelingen in die eeuw zouden dat succes uitbreiden, en de levering en destillatie van deze krachtige verbinding verbeteren. In de jaren 1850 maakte de ontwikkeling van de injectiespuit het mogelijk exacte doseringen van morfine rechtstreeks in de bloedbaan van een patiënt te brengen, wat van cruciaal belang zou zijn voor amputaties in het veldhospitaal tijdens de Amerikaanse burgeroorlog. In de jaren 1890 werd morfine uitgebreid tot een reeks morfineachtige medicijnen die gezamenlijk bekend staan als de opioïden.
Samen genomen heeft deze reeks medicijnen - die tegenwoordig verkrijgbaar zijn als pillen, injecties, lollies en pleisters - een revolutie teweeggebracht in de behandeling van pijn. Maar de verlichting die ze brengen is niet zonder kosten. Morfine zou ook een donkere kant hebben. Zelfs in de 19e eeuw was verslaving onder soldaten naar verluidt wijdverspreid genoeg om de naam 'de ziekte van de soldaat' te verdienen.
Tegenwoordig is morfineverslaving de ziekte van Amerika. In de VS heeft het overrecept en misbruik van opioïde medicijnen geleid tot een groeiende verslavingscrisis. Sinds 1999 is het aantal dodelijke overdoses opioïden in de VS verviervoudigd. Dus heb het aantal recepten geschreven voor opioïde pijnstillers. Volgens Debra Houry, directeur van het National Center for Blessure Prevention and Control bij de CDC, werden in 2013 249 miljoen opioïde recepten geschreven - genoeg voor elke Amerikaanse volwassene om zijn eigen fles te hebben. En velen die verslaafd raken aan deze medicijnen, gaan over op een goedkoper en gevaarlijker middel op de zwarte markt: heroïne.
In de jaren 1890 begon Bayer geneesmiddelen heroïne op de markt te brengen - die wordt gemaakt door het chemische proces van acetylering op morfine toe te passen - als een zogenaamd krachtiger en minder verslavend alternatief voor morfine. Heroïne zou ongeveer twee tot vier keer krachtiger blijken te zijn dan morfine, maar beweert dat het minder verslavend was op dramatische wijze ongegrond zou blijken te zijn. In 2015 schatte de American Society of Addiction Medicine dat bijna 600.000 Amerikanen verslaafd waren aan heroïne. Volgens het rapport van de Surgeon General over verslaving, uitgebracht in november, stierven meer dan 28.000 Amerikanen aan het gebruik van voorgeschreven opioïden of heroïne in 2014.
Wat kan er worden gedaan aan deze epidemie van zeer verslavende, vaak dodelijke pijnstillers? Het voor de hand liggende antwoord zou zijn om opioïden te dumpen. Het probleem is dat er slechts zoveel pijn is die van een patiënt kan worden verwacht, en tot nu toe zijn alleen opioïden beschikbaar om het te verlichten.
Maar dat kan gaan veranderen. Nieuw onderzoek naar de onderliggende moleculaire mechanismen van opioïden heeft de ontdekkingen van nieuwe verbindingen mogelijk gemaakt die mogelijk alleen verlichting van pijn mogelijk maken zonder enkele van de ergste bijwerkingen van traditionele opioïden. (Wetenschapsschrijver Bethany Brookshire schreef onlangs over enkele van deze nieuwe stoffen voor Science News .) Als dit onderzoek vruchten afwerpt, kan morfine binnenkort de weg afleggen van de 19e-eeuwse botzaag - plaatsmaken voor een revolutie van nieuwe medicijnen die geen lichamelijke afhankelijkheid, en waarvan een overdosis onmogelijk is. Geneesmiddelen waarvan het risico op verslaving te verwaarlozen is, of zelfs helemaal zal verdwijnen.
Als ze pannen.
Laura Bohn in haar laboratorium aan het Scripps Research Institute. (Jeremy Pyle / TSRI Outreach) De dubbele deur
Traditionele opioïden - waaronder morfine, de krachtige synthetische fentanyl en de Vicodin die u van uw tandarts krijgt - werken allemaal door zich te binden aan opioïde receptoren in het zenuwstelsel. Deze receptoren zijn er in drie smaken: mu, delta en kappa. Het is op de mu-opioïde receptor die opioïden hun magie laten werken, een cascade van cellulaire signalering activeren die hun pijnstillende effecten veroorzaakt. In de taal van de neurowetenschappen zijn opioïden mu-receptor "agonisten", in tegenstelling tot "antagonisten", verbindingen die zich binden aan een receptor en deze blokkeren, waardoor cellulaire signalering wordt voorkomen. Wanneer een opioïde zich bindt met de mu-opioïde receptor, vermindert het uiteindelijk het volume op de zenuwen dat pijn communiceert. Dit is natuurlijk het gewenste effect.
Helaas is dat niet alles. Opioïden geven ook de neurotransmitter dopamine af, die euforie veroorzaakt en tot verslaving kan leiden. Deze verbindingen verhinderen ook dat zenuwcellen meer in het algemeen vuren, inclusief in delen van de hersenen die de ademhaling reguleren - wat gevaarlijk kan zijn. Neem teveel van een opioïde en je stopt met ademen en sterft; dat is wat het is om een overdosis te nemen. De CDC schat dat 91 Amerikanen elke dag sterven aan een overdosis opioïden. De bijwerkingen gaan door, van constipatie tot misselijkheid tot de snelle ontwikkeling van tolerantie zodat steeds hogere doses nodig zijn voor hetzelfde effect.
Lange tijd werd gedacht dat dit slechts het pakket was. Dat om pijn te verlichten, je moest leven met de bijwerkingen, omdat ze het resultaat waren van mu-opioïdereceptorsignalering. Toen kwam Laura Bohn, die het toneel vormde voor een nieuwe wetenschap van pijnverlichting.
In 1999 was Bohn postdoctoraal onderzoeker in het Marc Caron-lab aan de Duke University en onderzocht hij hoe de opioïde-receptor bij muizen functioneerde. Dit was destijds fundamenteel onderzoek, dat wil zeggen dat het niet werd uitgevoerd als onderdeel van een plan om nieuwe pijnstillers te ontwikkelen. Het is eerder het soort wetenschap dat omwille van de wetenschap oog krijgt voor bezuinigingen. "Weet je nog dat alle politici uit de jaren tachtig zouden zeggen:" Een muis op een hete plaat zetten, hoe kan dit helpen? ", Zegt Bohn, nu farmacoloog aan het Scripps Research Institute in Jupiter, Florida. "Nou, dit is hoe dat helpt."
Destijds wisten onderzoekers dat er twee eiwitten betrokken waren bij opioïdereceptorsignalering: het G-eiwit en een andere genaamd beta-arrestin. Om de functie van beta-arrestin te onderzoeken, nam Bohn een groep beta-arrestin "knock-out" muizen - dieren die genetisch waren gemanipuleerd zodat hun lichaam geen beta-arrestin bevatte - en gaf ze morfine naast een controlegroep van reguliere muizen. Het was bekend hoe muizen reageerden op morfine, dus elke andere reactie in de knock-out muizen zou aanwijzingen geven over de rol van beta-arrestin.
Wanneer je ze morfine geeft, hebben normale muizen de neiging rond te rennen in schijnbare vrolijkheid. De knock-out muizen deden dat niet. "Toen we begonnen met het behandelen van de dieren met morfine, was het gewoon heel duidelijk het verschil tussen de wilde soorten en degenen die de beta-arrestin misten, " zegt Bohn. "Duidelijk tot het punt waarop een zesjarig kind het laboratorium binnenliep en zei: 'die muizen verschillen van de andere muizen.'" Later onderzoek toonde nog veelbelovende tekenen: de knock-out muizen vertoonden minder constipatie en ademhalingsdepressie wanneer morfine gegeven, en de morfine bleek krachtiger in het verlichten van pijn.
Plots leek het erop dat de tweesnijdende zwaardhypothese niet noodzakelijk waar was. Het leek erop dat de effecten van opioïden geen pakketdeal hoefden te zijn - je kon sommige gewenste effecten afleiden en andere verlaten. Zoals Trevena's viool zegt: "In afwezigheid van beta-arrestin was morfine een beter medicijn."
De belangrijkste ontdekking was dat opioïde "receptoren geen aan / uit-schakelaars zijn", legt Bohn uit. "Het is niet het 'slot en de sleutel', waar de sleutel naar binnen gaat en het slot draait en het gewoon opent." In plaats daarvan is de receptor als een dubbele tuinpoort die kan openen naar twee paden, het G-eiwit en de beta-arrestin paden. Gebruik morfine om de poort te ontgrendelen en deze zwaait open als een eenheid op beide paden. Verander de poort zelf, zodat de bèta-arrestine-zijde vergrendeld bleef - zoals bij de knock-outmuizen van Bohn - en u zich kon openen voor alleen het G-eiwitpad en de cruciale voordelen van morfine kon plukken met minder bijwerkingen.
Bohn zegt dat het niet altijd het geval is dat bijwerkingen en gewenste effecten netjes worden opgesplitst in bèta-arrestine en G-eiwitsignalering op elke receptor. Maar "dit zijn dingen die we moeten leren, " zegt ze. "Het roept ons terug op fundamenteel onderzoek en echt begrip voor de fysiologie."
Het probleem is dat je de mu-receptor gate zelf bij mensen niet kunt veranderen; dat vereist genetische manipulatie vóór de geboorte. Wat nodig was, was daarom een andere set sleutels: nieuwe medicijnen, G-proteïne "biased-agonists", die alleen de G-proteïne-zijde van de poort zouden openen en de doos met schadelijke bijwerkingen van Pandora veilig op slot zouden doen. In 2004 ging Bohn op zoek naar die sleutels; ze zou in 2008 worden vergezeld door de mensen van Trevena. "Ze namen dit in de richting van een ontwikkeling van geneesmiddelen en ik nam het in de richting van een academische weg, " zegt Bohn. "Ik denk dat we allemaal een beetje rondkomen en zien dat ja, dit is een belofte."
Een misleidende advertentie voor Vicodin, gepubliceerd in 1992. (North Carolina Medical Journal, Vol. 53) De nieuwe morfine (s)
Wat betreft het op de markt brengen en in de voorschriften van patiënten, loopt Oliceridine momenteel zijn concurrenten voor. Maar het is niet het enige medicijn dat veelbelovend is. Een ander bestanddeel, bekend als PZM21, lijkt de ademhaling - wat betekent de ademhaling te vertragen of te verminderen - in mindere mate dan zelfs Oliceridine bij knaagdieren, volgens werk gepubliceerd in het tijdschrift Nature in september. Er zijn ook aanwijzingen dat het minder de moeite waard kan zijn, dat wil zeggen, minder verslavend is dan traditionele opioïden.
Net als Oliceridine is PZM21 een vooringenomen agonistische opioïde verbinding, maar het heeft een andere chemische structuur. Wetenschappers weten nog steeds niet goed hoe dat verschil in structuur verantwoordelijk is voor de verschillende effecten van de twee verbindingen, aldus farmacoloog Brian Shoichet van de Universiteit van Californië in San Francisco, een van de auteurs van de natuurstudie . "Afgezien van klinisch gebruik, zijn PZM21, [Oliceridine] en anderen, hulpmiddelmoleculen die ons kunnen helpen de biologie van verslaving te begrijpen, " zegt hij. "In combinatie met de juiste farmacologie, zou het onze mogelijkheden voor het ontdekken van zeer nieuwe moleculen met zeer nieuwe biologische effecten, echt kunnen uitbreiden."
Andere onderzoekslijnen gaan verder dan de bevooroordeelde agonistische benadering van Bohn. Aan de University of Maryland School of Pharmacy heeft onderzoeker Andrew Coop meer dan een decennium gewerkt aan een synthetisch opioïde genaamd UMB425, precies de tegenovergestelde benadering van onderzoekers die werken aan bevooroordeelde agonisten zoals Oliceridine en PZM21. In plaats van een medicijn te ontwerpen dat steeds selectiever is om een specifiek pad te raken, vraagt hij: "Hoe zit het met de andere kant op en een tweede doelwit raken dat het moduleert?" Deze aanpak - één medicijn gebruiken om meerdere te raken receptoren - staat bekend als polyfarmacologie. Het resultaat is een medicijn dat, in ieder geval bij knaagdieren, pijn beter verlicht dan morfine met minder ontwikkeling van tolerantie.
En dat is slechts het topje van de pijnstillerrevolutie. Een ander voorbeeld van de polyfarmacologische benadering is het werk van Stephen Husbands, een medicinaal chemicus aan Bath University. Zijn verbinding, BU08028, is structureel vergelijkbaar met buprenorfine, een medicijn dat wordt gebruikt om opioïdengebruikstoornissen te behandelen. Het werkt op zowel de mu-opioïdereceptor als de nociceptinereceptor, die verwant is aan de opioïdereceptoren. Bij apen toonde Husbands aan dat BU08028 pijn verlicht zonder afhankelijkheid, verslaving of ademhalingsdepressie te veroorzaken.
Nieuwe pijnstillers kunnen slechts het begin zijn. Veel receptoren in de hersenen - inclusief dopamine-, serotonine- en cannabinoïdereceptoren - kunnen ook worden getarget met behulp van de biased-agonistische benadering, wat misschien betere antidepressiva of andere medicijnen oplevert. Trevena bestudeert volgens Violin al een stof die werkt als een vooringenomen agonist bij de delta-opioïde receptor als een mogelijk medicijn tegen migraine. Eerdere geneesmiddelen die gericht waren op de delta-receptor veroorzaakten epileptische aanvallen, maar Trevena's verbinding niet (de theorie is dat de epileptische aanvallen werden veroorzaakt door bèta-arrestinesignalering).
Coop, die hoopt UMB425 te testen bij primaten en op een dag bij mensen, zegt dat al die concurrentie een goede zaak is. "Het is goed om al deze verschillende mechanismen vooruit te laten gaan", zegt hij. "Het vergroot onze kansen dat een van deze daadwerkelijk in staat zal zijn om het te halen."
Een dosis voorzichtigheid
Het potentieel voor deze opioïden van de volgende generatie is groot. Maar bij de ontwikkeling van geneesmiddelen is niets gegarandeerd. Oliceridine kan een onvoorzien probleem veroorzaken in klinische onderzoeken; UMB425 kan bij mensen te verslavend of te giftig zijn. Een chemicus op de zwarte markt zou een van deze nieuwe verbindingen kunnen synthetiseren en een regelgevende weerslag kunnen veroorzaken. (Dat is geen abstracte zorg: vorig jaar kondigde de DEA tijdelijk zijn voornemen aan om de actieve componenten van de Kratom-plant in het beperkende schema I te plaatsen, naar aanleiding van rapporten van mensen die de plant gebruiken om pijn of opioïdverslaving te behandelen. Dat zou onderzoek naar mitragynine kunnen belemmeren pseudoindoxyl, een andere veelbelovende nieuwe opioïde op basis van verbindingen gevonden in Kratom.)
Gezien sommige twijfelachtige beloften in de industrie over verslaving en pijnstillers in het verleden, is Bohn vooral voorzichtig om te veel, te snel te claimen. "Ik ben hier heel conservatief in omdat ik denk dat we heel voorzichtig moeten zijn om de problemen van het verleden niet te herhalen en een opiaat te veel moeten verkopen en zeggen dat het niet verslavend zal zijn - zoals bepaalde bedrijven deden", zegt ze. Haar filosofie is om ervan uit te gaan dat al deze medicijnen een risico op verslaving hebben en ze voorzichtig te behandelen. Tegelijkertijd, zelfs als verslaving een gevaar blijft, zullen medicijnen die andere bijwerkingen elimineren nog steeds een enorme stap voorwaarts zijn.
Toch roept de aanpak van Bohn een cruciale vraag op: kan verslaving ooit volledig worden beperkt - of zullen pijnstillers altijd het risico met zich meebrengen voor donkere gevolgen? Ontkoppeling van de twee lijkt zeker wetenschappelijk mogelijk, zegt Coop, gezien de huidige modellen van biased-agonisme en polyfarmacologie. Maar verslaving is een veelzijdig beest en er kunnen altijd nieuwe componenten zijn die nog niet worden begrepen. Er is misschien geen magische kogel, geeft Coop toe. "Er zijn verschillende valse dageraad geweest met betrekking tot het scheiden van de gewenste van de ongewenste effecten van opioïden, " zegt hij, "en de huidige benaderingen vertalen zich mogelijk niet opnieuw in het behandelen van mensen in de kliniek."
Een beetje opwinding is met andere woorden gerechtvaardigd, maar stuur nog geen morfine naar de hal van medische curiosa. "Ik denk dat we voorzichtig moeten doorgaan, maar ook de geweldige kans moeten realiseren, " zegt Bohn. "Dit is een echte kans in de farmaceutische ontwikkeling."
Noot van de redactie, 16 januari 2017: vanwege een bewerkingsfout vermeldde het fotobijschrift aanvankelijk dat de Vicodin-advertentie in het North Carolina Medical Journal in 1940 werd gepubliceerd. Eigenlijk begon het tijdschrift in dat jaar met de publicatie.
