Olifanten zijn een van de grootste onwaarschijnlijkheden van de natuur - letterlijk. Hun kolossale lichamen slagen er op de een of andere manier in om de kansen te trotseren: ondanks het feit dat hun cellen de mensheid met een factor van ongeveer 100 overtreffen, is de sterfte aan olifantskanker op de een of andere manier slechts een derde van de onze.
gerelateerde inhoud
- Moeten we menselijke kankerbehandelingen delen met tumultueuze schildpadden?
- Honden snuiven maagkanker weg in nieuwe Japanse proef
Deze verbijsterende inconsistentie heeft wetenschappers al tientallen jaren geplaagd. Het heeft zelfs een naam: Peto's paradox, een knipoog naar de epidemioloog die het fenomeen in de jaren zeventig voor het eerst opmerkte en mensen en muizen bestudeerde. Maar nieuw onderzoek dat vandaag in Cell Reports is gepubliceerd, toont aan dat, om kanker op afstand te houden, olifanten een slinkse truc hebben - een moleculaire zelfvernietigende knop, gereanimeerd van buiten het graf.
Op het eerste gezicht lijkt meercellig zijn een behoorlijk groot optreden. Het maakt het bestaan van sterkere, complexere organismen mogelijk die de voedselketen kunnen beklimmen. Maar kwantiteit is een tweesnijdend zwaard.
Stel je een pak kaarten voor. De tweeënvijftig harten, schoppen, klaveren en ruiten zijn volkomen gezonde cellen, maar de twee grappenmakers - dat zijn kanker. Het bouwen van een lichaam is als het één voor één pakken van kaarten uit dit onvermijdelijk gestapelde kaartspel. Hoe groter het lichaam, hoe meer kaarten er getrokken moeten worden - en hoe lager de kans om veilig te blijven. Elke extra kaart is een ander potentieel punt van corruptie.
Alle kankerbehoeften zijn één cel - één sluwe grappenmaker - om te muteren en amok te rennen, waardoor uiteindelijk een onverzadigbaar leger ontstaat dat de natuurlijke hulpbronnen van het lichaam oppot en vitale organen verdringt.
De wetenschap heeft dit verontrustende patroon vaak bevestigd: als het op honden aankomt, hebben grotere rassen hogere aantallen tumoren, terwijl strakkere pups gespaard blijven. Bij mensen, gewoon een paar centimeter langer zijn, verhoogt uw risico op kanker.
Behemoths zoals olifanten en walvissen zetten echter hun vaak aanzienlijke neuzen op tegen deze trend. Op de een of andere manier hebben deze gigantische soorten ofwel minder grappenmakers in hun dek - of hebben ze een manier bedacht om ze uit het eindproduct te screenen.
De paradox van Peto heeft jarenlang gewogen op Vincent Lynch, een professor in de evolutiebiologie aan de Universiteit van Chicago. Dus waren Lynch en zijn onderzoeksgroep verrukt om een stukje van de puzzel te onthullen in 2015, toen zij en anderen meldden dat olifanten extra exemplaren van een kankerbestrijdend gen genaamd TP53 bij zich dragen .
Om te beschermen tegen de gevaren van tumorgroei, pauzeren zelfs de drukste cellen voortdurend om hun voortgang te controleren. Als een cel schade detecteert of een fout ontdekt, zoals schade aan zijn DNA-code die tot kanker kan leiden, moet hij snel een keuze maken: is een reparatie in orde? Zo ja, is het de tijd en energie waard? Soms is het antwoord nee en katapulteert zichzelf op een pad van zelfvernietiging. Voorkomen van kanker gaat helemaal over het in de kiem smoren, zelfs als dat betekent afscheid nemen van een anders bruikbare cel.
TP53 produceert een eiwit dat de nauwgezette schoolmarm van de cel is en de assemblagelijn ijverig pauzeert om routinecontroles en kwaliteitscontrole uit te voeren. Onder het waakzame oog van TP53 wordt van cellen verwacht dat ze hun werk tonen en hun antwoorden dubbel controleren. Als TP53 een bijzonder ernstige fout vaststelt, krijgen de cellen de opdracht om zelfmoord te plegen in een proces dat apoptose wordt genoemd. Hoewel extreem, kan een dergelijk offer een waardevolle prijs zijn om te betalen om te voorkomen dat een geslacht van kankerklonen wordt verspreid.
Met een echte cavalerie van TP53's - 20 paren in elke cel - zijn olifanten goed uitgerust voor cellulair toezicht. Maar als topdelegator schalt TP53 vooral door de intercom - en het bleef onduidelijk wat precies zijn marsorders uitvoerde, en hoe.
Juan Manuel Vazquez, een afgestudeerde student in de onderzoeksgroep van Lynch, redeneerde dat een schoollegerleger ook schoppenminions nodig had om zijn vuile werk te doen. Dus besloot hij het olifantengenoom te zoeken naar andere genen met meerdere exemplaren. Toen Vazquez olifantengenen bestelde op basis van het aantal duplicaties dat ze hadden opgelopen, was hij niet verrast om preutse TP53 helemaal bovenaan zijn lijst te zien. Direct daaronder was echter een gen genaamd "leukemie remmende factor", of LIF .
Met zo'n naam, zou het gen net zo goed "publiceerbaar resultaat" kunnen worden genoemd. Voor Lynch en Vazquez leek het bijna te mooi om waar te zijn. En het had heel goed kunnen zijn; Vazquez moest nog steeds bewijzen dat zijn kandidaatgen zijn naam echt waarmaakte.
Walvissen zijn een ander voorbeeld van Peto's paradox: ondanks hun grootte zijn ze op mysterieuze wijze kankervrij. (Wikimedia Commons) Toen de onderzoekers de genomen van 53 verschillende zoogdieren zochten, ontdekten ze dat de cellen van de meeste van deze dieren, inclusief mensen, slechts één paar LIF- genen droegen . Maar olifanten, rotshyraxen en zeekoeien - die nauw verwant zijn - hadden tussen de zeven en 11 extra LIF- paren . In de gemeenschappelijke voorouder van deze dieren had iemand het oorspronkelijke gen op de kopieermachine achtergelaten en was weggelopen. De meeste LIF- duplicaten waren echter slechts gedeeltelijke scans en waren in de loop van de tijd verdwenen.
Maar op dit rustige kerkhof bewoog een eenzame zombie: in tegenstelling tot de anderen reanimeerde één exemplaar, LIF6, alleen in de olifantenlijn. Op de een of andere manier had de olifanten LIF6 stiekem een aan-schakelaar gekregen die het responsief maakte op TP53 - een willekeurige, onwaarschijnlijke mutatie die genetische rommel transformeerde in werkbare machines. "Het is een van die dingen die bijna ongehoord zijn, " zegt Vazquez.
Nu, toen TP53 streng wenkte, kwam LIF6 aan het rennen. Telkens wanneer de genetische integriteit van een olifantencel werd aangetast, zou TP53 de LIF6 -schakelaar inschakelen. LIF6 zou dan een eiwit produceren dat gaten in de mitochondriën van de cel of energetische krachtpatser prikte. Deze beweging, die de motor van de cel effectief heeft gestript, veroorzaakte een onmiddellijke cellulaire seppuku. En toen de onderzoekers de expressie van LIF6 in olifantencellen blokkeerden , werd het minder waarschijnlijk dat ze zichzelf vernietigden als reactie op mogelijk kwaadaardige DNA-schade, in plaats van op de hardere cellen van de meeste andere zoogdieren. Het leek erop dat olifantencellen de geest snel opgaven - maar als het om kanker ging, was dit een verhulde zegen.
Dit systeem, hoe wispelturig het ook was, leek het lichaam van de olifant te beschermen. Het was niet zo dat olifanten minder kankerachtige grappenmakers in hun dekken hadden; ze waren gewoon meer geneigd jokers in de aflegstapel te gooien en opnieuw te trekken. Door cellen te dwingen te sterven voordat ze kanker konden worden, beschermde LIF6 hen tegen ziekten.
Jessica Cunningham, een kankerbioloog in het Moffitt Cancer Center die niet was aangesloten bij de studie, prees de "topklasse" kwaliteit van het onderzoek. "Ze gebruiken alle beste experimenten die je kunt doen om dit te onderzoeken, " zegt ze.
Van buitenaf lijken olifanten het te hebben uitgezocht. Waarom zijn niet alle levensvormen gevolgd? Zoals Lynch het zegt: "Er bestaat niet zoiets als een gratis lunch."
Cunningham bevestigt dit idee. "De kosten van kankeronderdrukking in meercellige organismen moeten erg duur zijn", zegt ze. "Als het goedkoop was, zouden we het altijd doen."
Het blijkt dat cellulaire caprice aanzienlijke nadelen heeft. Trigger-happy cellen kunnen te snel ontsnappen. Elke afgebroken cel moet worden vervangen - en helemaal opnieuw beginnen is een omslachtig proces.
Chi Van Dang, die ook de moleculaire basis van Peto's Paradox bestudeert, maar niet deelnam aan dit onderzoek, wijst erop dat er andere verklaringen kunnen zijn waarom olifanten geen kanker krijgen. Grotere soorten hebben bijvoorbeeld de neiging om langzamere metabolismen te hebben. Cellen die hun tijd nemen met groei en deling hebben mogelijk meer tijd om genetische fouten aan te pakken.
"De correlatie [met duplicaties van tumorsuppressors en verminderd risico op kanker] is duidelijk, maar we hebben geen oorzaak en gevolg, " legt Dang uit, die wetenschappelijk directeur is van het Ludwig Institute for Cancer Research en professor aan The Wistar Instituut in Philadelphia. Dit kan met name het geval zijn als we naar meer van de levensboom kijken: olifanten staan niet alleen in Peto's paradox. Duplicaties van TP53 en LIF6 kunnen een manier zijn om kanker te omzeilen, maar deze genetische afwijkingen zijn niet gevonden bij andere kankerbestendige soorten zoals walvissen - wat betekent dat er waarschijnlijk nog veel meer soorten kankeronderdrukking bestaan.
Volgens Cunningham gaat bovendien kankerbestrijding niet altijd hand in hand met een groot lichaam. Naakte mol-ratten en vleermuizen in pint-formaat zijn ook ongewoon resistent tegen kanker. Er spelen nog andere factoren een rol, zoals een hyperefficiënt reparatiesysteem dat DNA-schade kan corrigeren voordat het te laat is.
Natuurlijk sluiten deze verschillende methoden om kanker te voorkomen elkaar niet uit. Wetenschappers zijn het er over eens dat één pad, hoe krachtig ook, waarschijnlijk niet alle paradoxen van Peto verklaart, vooral bij verschillende soorten die al millennia lang evolutionair gescheiden zijn.
In een van hun laatste experimenten voegden Vazquez en zijn collega's LIF6 toe aan de cellen van knaagdieren, die normaal slechts één paar LIF- genen dragen. Met een nieuwe set sycofantische halmonitors om TP53 op te volgen, liepen gewonde knaagdiercellen gretig over de plank. Maar het effect was bescheiden: omdat knaagdiercellen op veel andere manieren verschillen van olifantencellen (inclusief een opvallend gebrek aan extra paren TP53 ), was het eenvoudigweg toevoegen van LIF6 niet voldoende om volledig kankergevoelige hybriden te genereren. Als zodanig zegt Lisa Abegglen, een kankerbioloog aan het Huntsman Cancer Institute van de Universiteit van Utah, dat meer studies nodig zijn om te bevestigen dat het manipuleren van LIF6 in cellen in andere zoogdieren, inclusief mensen, van belang is.
Abegglen, die in 2015 een van de oorspronkelijke onderzoeken naar de overvloed aan TP53 bij olifanten leidde, maar niet bij dit onderzoek betrokken was, benadrukt echter dat verschillen tussen soorten dergelijke belangrijke bevindingen niet ongeldig maken.
"Elke soort zal een andere verdediging hebben", zegt ze. “Hoe meer we begrijpen over basisbiologie, hoe meer we menselijke cellen kunnen manipuleren om te zijn zoals deze dieren. De natuur heeft ons veel te leren als we weten waar we moeten kijken. ”
