Er zijn momenten in de geschiedenis van wetenschappelijke prestaties die het einde van een tijdperk en het begin van een nieuwe fase van de realiteit voor de mensheid bepalen.
De betekenis van deze buigpunten is soms duidelijk zichtbaar. NASA-astronaut Neil Armstrong's eerste stap op het oppervlak van de maan op 20 juli 1969, markeerde een nieuwe fase van verkenning van de ruimte. Andere ontwikkelingen duren vele jaren voordat de historische betekenis zich manifesteert, met een impact die gedurende decennia op prijs stelt. Dat was het geval met de ontwikkeling van de gemechaniseerde klok van de 15e eeuw en de uitvinding van de telefoon in 1876.
Pogingen om mensen te ontdoen van hun kankerlast dateren uit 1600 voor Christus toen de ziekte voor het eerst werd erkend. Maar het idee om het eigen immuunsysteem van een patiënt te gebruiken om agressieve kankers te elimineren, is recenter. Nobelprijswinnaar Paul Ehrlich stelde eerst dat het immuunsysteem tumoren meer dan 120 jaar geleden zou kunnen beheersen. Sindsdien hebben onderzoekers geprobeerd het immuunsysteem te stimuleren om kankers uit te roeien.
Deze week werd de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde 2018 toegekend aan James P. Allison en Tasuku Honjo voor ontdekkingen die hebben geleid tot nieuwe geneesmiddelen die het immuunsysteem activeren en ertoe aanzetten kanker te bestrijden. Deze therapieën kunnen zelfs de dodelijkste kwaadaardigheden verslaan.
Allison en Honjo hebben een revolutie teweeggebracht in ons begrip van hoe het immuunsysteem tumorcellen herkent en hebben een paradigmaverschuiving in de klinische oncologie tot stand gebracht die waarschijnlijk zal veranderen hoe we kanker in de nabije toekomst behandelen.
Standaardwapens voor de strijd tegen kanker
Tot op heden zijn radiotherapie en systemische chemotherapie onze beste hulpmiddelen voor de behandeling van agressieve kankers die zich buiten het bereik van curatieve chirurgie hebben verspreid.
Voor het grootste deel doden deze behandelingen snel delende tumorcellen door hun DNA te beschadigen of andere essentiële cellulaire processen te verstoren. Dit heeft geleid tot de meeste significante behandelingsvoordelen die we hebben bereikt in termen van langdurige overleving bij patiënten met gevorderde kankers.
Ik geloof dat immunotherapie voor kanker binnenkort gelijk zal zijn aan, of wedijveren met, de impact van straling en chemotherapie voor patiënten met kanker.
Om de betekenis van de ontdekkingen van Allison en Honjo te begrijpen, moet men waarderen dat onderzoekers de afgelopen eeuw geprobeerd hebben een krachtige immuunrespons tegen tumorcellen te verzamelen. Voorafgaand aan het werk van Allison en Honjo geloofden onderzoekers dat agressieve kankers ongecontroleerd groeiden omdat de immuunrespons te zwak was. De consensus was dat als iemand het immuunsysteem zou kunnen stimuleren, het zou reageren en de invasieve tumorcellen zou vernietigen.
Immune checkpoints
Allison en Honjo maakten echter een kritische sprong toen ze twee zeer belangrijke en krachtige paden karakteriseerden - "immuuncontrolepunten" genoemd - die de immuunrespons kunnen afsluiten. Deze routes remmen T-cellen - witte bloedcellen die worden belast met het vernietigen van met virus geïnfecteerde cellen en tumorcellen - en voorkomen dat ze de tumor 'zien' en aanvallen.
Allison en Honjo identificeerden en karakteriseerden twee verschillende eiwitten, respectievelijk CTLA-4 en PD-1 genoemd, die op het oppervlak van T-cellen zitten. Wanneer deze eiwitten interageren met bijpassende eiwitten op tumorcellen of andere immuuncellen - zoals een sleutel in een slot past - vallen de T-cellen in de "slaapmodus" en vallen ze de tumor niet aan.
Bij veel patiënten met kanker sluiten deze CTLA-4 en PD-1 routes anti-tumor immuunactiviteit af. Zonder immuunsurveillance groeien en verspreiden de tumoren. Dit betekende dat onze vroege pogingen om het immuunsysteem te activeren, waren alsof we probeerden een auto te besturen met het rempedaal op de vloer gedrukt. Hoe we het ook probeerden of op het gas trapten, de remmen belemmerden elke vooruitgang.
Maar het onderzoek van Allison en Honjo leidde tot de ontwikkeling van een nieuw type medicijn: monoklonale antilichamen die de regulerende routes blokkeren die worden gecontroleerd door CTLA-4 en PD-1. Deze geneesmiddelen, immuunremmingsremmers genoemd, hechten zich in principe aan de CTLA-4- en PD-1-eiwitten en voorkomen dat ze de T-cellen uitschakelen. Deze nieuwe antilichaamgeneesmiddelen hebben geleid tot dramatische tumorregressies. De resultaten zijn zo indrukwekkend dat de FDA het gebruik ervan heeft goedgekeurd voor een verscheidenheid aan geavanceerde kankers, zoals: gemetastaseerd melanoom, longkanker, nierkanker, blaaskanker, hoofd- en halskankers en andere tumoren.
Antilichamen die PD-1 en CTLA-4 blokkeren, immuunremmingsremmers genoemd, worden bij immunotherapie tegen kanker gebruikt om signalen van tumorcellen en andere regulerende cellen te blokkeren. Dit activeert het immuunsysteem en leidt tot een toename van T-cellen die vervolgens tumorcellen doden. (Lan Hoang-Minh, Ph.D., University of Florida Brain Tumor Immunotherapy Program, CC BY-SA) Een nieuw arsenaal aan checkpoint-remmers
De opwinding rond immunotherapie tegen kanker is, niet in de laatste plaats, te wijten aan het feit dat deze nieuwe geneesmiddelen een revolutie teweegbrengen in de manier waarop we geavanceerde maligniteiten behandelen waarin chemotherapie, chirurgie en bestraling hebben gefaald. Bovendien is immunotherapie tegen kanker al de voorkeursbehandeling voor eerste optie geworden voor sommige gevallen van metastastisch melanoom, de dodelijkste vorm van huidkanker. Het wordt momenteel geëvalueerd als de eerstelijnsoptie ten opzichte van traditionele chemotherapie bij andere vormen van kanker.
CTLA-4 en PD-1 vertegenwoordigen alleen de eerste twee goed gekarakteriseerde immuuncontrolepunten uit een groeiende lijst van doelen die zijn geïdentificeerd op immuuncellen en waarvan wordt aangenomen dat ze belangrijk zijn voor het moduleren van T-cel tumorbestrijding.
Er zijn meer dan een dozijn immuun checkpoint-remmers die al in klinische ontwikkeling zijn gegaan en er zijn eindeloze mogelijkheden om deze nieuwe remmers te combineren met die waarvan al is aangetoond dat ze de klinische reacties bij behandelde patiënten verbeteren.
De risico's van het ontketenen van het immuunsysteem
Hoewel immuuntherapie een doorbraak is, is het niet zonder risico's voor de patiënt. Het remmen van het immuunsysteem kan ongewenste en in sommige gevallen dodelijke gevolgen hebben voor patiënten die met medicijnen worden behandeld. De dodende kracht van het immuunsysteem is strak gereguleerd om normale cellen te beschermen tegen aanvallen die kritieke weefsels kunnen beschadigen. Het verwijderen van de remmen met immuun checkpoint-remmers kan schadelijke ontsteking veroorzaken in de huid, darm, hart, longen en andere vitale organen. Deze risico's kunnen oplopen wanneer deze krachtige remmers worden gecombineerd. En de langetermijnbijwerkingen van remming van het immuuncontrolepunt worden niet volledig begrepen.
Hoewel de klinische reacties op deze behandelingen dramatisch kunnen zijn, worden langdurige tumorregressies alleen bereikt in een minderheid (meestal minder dan 20 tot 30 procent afhankelijk van het tumortype) van de behandelde patiënten. Ook is het gebruik van de PD-1 en CTLA-4 checkpoint-remmers niet effectief gebleken tegen alle tumortypen. In onze eigen onderzoeken naar kwaadaardige hersentumoren hebben mijn collega's en ik unieke eigenschappen geïdentificeerd die ze resistent maken tegen immunotherapie en zijn we begonnen strategieën te identificeren om deze behandelingsweerstand te overwinnen.
We hebben dus nog veel te leren en aanzienlijke ruimte voor verbetering om de voordelen van immunotherapie voor alle patiënten te maximaliseren. Desalniettemin zijn we definitief een nieuw tijdperk van klinische geneeskunde ingegaan met een versnelde vooruitgang in oncologische behandelingen.
Meer dan één op de drie individuen zal tijdens hun leven de diagnose kanker krijgen. Ondanks onze voortdurende vooruitgang in kankerpreventie en vroege opsporing, zal een aanzienlijk deel van deze personen worden geconfronteerd met gevorderde ziekte. Met voortdurende snelle vooruitgang voortbouwend op de baanbrekende ontdekkingen van Allison en Honjo, wordt het steeds waarschijnlijker dat het eigen immuunsysteem van een patiënt de meest effectieve strategie en definitieve verdediging tegen een voortschrijdende en meedogenloze kwaadaardigheid zal blijken te zijn.
Dit artikel is oorspronkelijk gepubliceerd op The Conversation.
Duane Mitchell, hoogleraar neurochirurgie, Universiteit van Florida
