In 1960 had Amerika geluk. Dat was toen de aanvraag om te beginnen met massamarketing van het medicijn thalidomide in de Verenigde Staten op het bureau van Frances Oldham Kelsey belandde, een recensent bij de Food and Drug Administration. Vandaag weten we dat het medicijn een reeks ernstige aangeboren afwijkingen en zelfs de dood van kinderen kan veroorzaken wanneer het door zwangere vrouwen wordt gebruikt voor misselijkheid. Maar toen werden de donkere effecten van thalidomide net bekend.
gerelateerde inhoud
- Maak kennis met de computerwetenschapper die je moet bedanken voor de weer-app van je smartphone
- Thalidomide-fabrikant verontschuldigt zich eindelijk voor geboorteafwijkingen, overlevenden zeggen dat het niet genoeg is
Tussen 1957 en 1962 zou het kalmeringsmiddel ertoe leiden dat duizenden baby's in Canada, Groot-Brittannië en West-Duitsland met ernstige misvormingen worden geboren, waaronder verkorting of afwezigheid van ledematen. De VS heeft echter nooit een crisis gehad van aan thalidomide gekoppelde misvormingen van die omvang. Waarom niet?
Wat er tussen het medicijn en de gezondheid van het Amerikaanse publiek stond, was niemand minder dan Kelsey en de FDA. Als medisch recensent had Kelsey de macht om te voorkomen dat een medicijn op de markt zou komen als ze vond dat de toepassing onvoldoende bewijs voor veiligheid had. Na een grondige beoordeling verwierp Kelsey de aanvraag voor thalidomide op grond van het feit dat het onvoldoende bewijs van veiligheid had door rigoureuze klinische proeven.
Vandaag nemen we aan dat de FDA wijselijk een onveilig medicijn heeft afgewezen. Maar in veel opzichten maakte Kelsey's opleiding en ervaring tot dan toe haar bijzonder geschikt voor haar positie als medisch recensent - en in het bijzonder voor de thalidomide-toepassing.
Na het voltooien van een master in farmacologie aan de McGill University in haar thuisland Canada, werd Kelsey door haar afgestudeerde adviseur aanbevolen om naar een Dr. Eugene Geiling aan de University of Chicago te schrijven om te informeren naar een positie als onderzoeksassistent en om haar interesse te tonen in promoveren. Geiling, een medisch officier bij de FDA bekend om zijn studies van de hypofyse, schreef terug en bood Kelsey een onderzoeksassistentschap en een beurs voor doctoraatsstudie aan. In 1936 trad Kelsey toe tot Geiling aan de Universiteit van Chicago.
Die vervolgstap in de carrière van Kelsey is mogelijk te wijten aan een toevallige fout van Geiling. In haar korte memoires 'Autobiografische reflecties' beschrijft Kelsey Geiling als 'zeer conservatief en ouderwets' en merkt op dat 'hij echt niet zoveel met vrouwen als wetenschappers te maken had'. Dit zou kunnen verklaren waarom Geiling in zijn antwoordbrief aan Kelsey, geadresseerd aan "Mr. Oldham '- haar gelovend een man te zijn. Kelsey zei dat ze zich bleef afvragen "of mijn naam Elizabeth of Mary Jane was geweest, of ik die eerste grote stap had gekregen."
Kelsey werd voor het eerst geïntroduceerd in de gevaren van massaproducten van onveilige geneesmiddelen in 1937, toen de FDA Geiling inschakelde om het mysterie van Elixir of Sulfanilamide op te lossen. Sulfanilamide bestrijdde effectief infecties, maar het kwam in een grote en bittere pil die in grote doseringen moest worden ingenomen. Om het medicijn aantrekkelijker te maken, vooral voor kinderen, voegden fabrikanten het toe aan een oplosmiddel met kunstmatige frambozensmaak.
Het probleem was dat het gekozen oplosmiddel diethyleenglycol was - beter bekend als antivries. Tussen september en oktober doodde het medicijn 107 mensen.
Geiling en zijn laboratorium van afgestudeerde studenten, waaronder Kelsey, gingen op zoek naar wat precies in het elixer mensen doodde: het oplosmiddel, de smaakstof of het sulfanilamide. Via een reeks dierstudies - die destijds niet verplicht waren door de federale wet om een medicijn op de markt te brengen - konden Geiling en zijn laboratorium vaststellen dat het de diethyleenglycol was die de doodsoorzaak was.
De publieke verontwaardiging over deze tragedie was aanleiding voor het Congres om de Federal Food, Drug and Cosmetic Act van 1938 goed te keuren, waaraan een sectie met nieuwe geneesmiddelen werd toegevoegd, waarbij fabrikanten moesten bewijzen dat een geneesmiddel veilig was voordat het op de markt werd gebracht. Hoewel deze nieuwe wet "voorzag in de distributie van een nieuw medicijn voor testdoeleinden, " zegt FDA-historicus John Swann "de wet niet op een expliciete of gedetailleerde manier hoe toezicht op die testen moet worden uitgevoerd." Met andere woorden, klinische proeven bleef weinig tot geen toezicht houden.
In 1962 eerde president John F. Kennedy Kelsey voor haar werk dat de marketing van thalidomide blokkeerde. (Food and Drug Administration) Kelsey studeerde in 1950 af aan de medische school en ging werken voor het Journal of the American Medical Association voordat ze in 1960 als medisch recensent bij de FDA begon. Als reviewer van New Drug Applications (NDA) was ze een van de drie mensen belast met het bepalen van de veiligheid van een medicijn voordat het beschikbaar zou kunnen worden gesteld voor publieke consumptie. Chemici beoordeelden de chemische samenstelling van het medicijn en hoe de fabrikant de consistentie ervan kon garanderen, terwijl farmacologen dierproeven beoordeelden waaruit bleek dat het medicijn veilig was.
Hoewel dit een rigoureus en grondig proces van checks and balances lijkt te zijn, gaf Kelsey enkele tekortkomingen in haar memoires toe, waaronder het feit dat veel van de medische reviewers parttime, onderbetaald en sympathiek voor de farmaceutische industrie waren. De meest verontrustende tekortkoming in het proces was het 60-dagenvenster voor het goedkeuren of afkeuren van medicijnen: als de 60e dag voorbij zou gaan, zou het medicijn automatisch op de markt komen. Ze herinnert zich dat dit minstens één keer gebeurde.
Gelukkig was de NDA van geneesmiddelenfabrikant Richardson-Merrell voor Kevadon - de Amerikaanse handelsnaam voor thalidomide - pas de tweede NDA die Kelsey ontving, wat betekent dat ze nog geen achterstand van recensies had om door te komen. Voor Kelsey en de andere reviewers is thalidomide niet geslaagd. Niet alleen waren er farmacologische problemen, maar Kelsey vond de klinische onderzoeken jammerlijk onvoldoende omdat de artsenrapporten te weinig waren en ze grotendeels waren gebaseerd op getuigenissen van artsen in plaats van degelijk wetenschappelijk onderzoek. Ze heeft de aanvraag afgewezen.
Rapporten van de bijwerking perifere neuritis - pijnlijke ontsteking van de perifere zenuwen - werden gepubliceerd in het december 1960 nummer van het British Medical Journal . Dit bracht een nog grotere rode vlag naar voren voor Kelsey: "de perifere neuritis leek niet het soort bijwerking dat zou moeten komen van een eenvoudige slaappil."
Ze vroeg om meer informatie van Merrell, die reageerde met een andere aanvraag en alleen stelde dat thalidomide op zijn minst veiliger was dan barbituraten. Kelsey stuurde vervolgens een brief rechtstreeks aan Merrell waarin ze zei dat ze vermoedde dat ze wisten van de neurologische toxiciteit die tot zenuwontsteking leidde, maar koos ervoor om het niet in hun aanvraag te vermelden. Merrell raakte steeds meer overstuur dat Kelsey hun medicijn niet zou doorgeven, dat op dit moment in meer dan 40 andere landen was gebruikt.
Als neurologische toxiciteit zich ontwikkelde bij volwassenen die thalidomide namen, vroeg Kelsey zich af: wat gebeurde er met de foetus van een zwangere vrouw die het medicijn gebruikte? Haar bezorgdheid sloeg op wat het gevaarlijkste effect van thalidomide in andere landen zou zijn.
Kelsey had deze vragen eerder gesteld. Na het behalen van haar Ph.D. in 1938 bleef ze bij Geiling. Tijdens de Tweede Wereldoorlog sloot het laboratorium van Geiling zich aan bij de wijdverbreide poging om een behandeling voor malaria voor soldaten in oorlogstijd te vinden. Kelsey werkte aan het metabolisme van medicijnen bij konijnen, met name een enzym in hun lever waarmee ze kinine gemakkelijk konden afbreken. Wat niet duidelijk was, was hoe dit enzym kinine afbreekt bij zwangere konijnen en in embryo's van konijnen.
Kelsey ontdekte dat zwangere konijnen kinine niet zo gemakkelijk konden afbreken en dat de embryo's het helemaal niet konden afbreken. Hoewel er al wat werk werd verricht aan de effecten van geneesmiddelen op embryo's, was het nog geen goed onderzocht gebied.
In november 1961 hadden artsen in Duitsland en Australië onafhankelijk geboorteafwijkingen ontdekt bij baby's van wie de moeder tijdens de vroege zwangerschap thalidomide had ingenomen. In embryo's kan thalidomide kritieke schade veroorzaken aan de ontwikkeling van organen - zelfs slechts één pil kan leiden tot misvormingen bij zuigelingen. En omdat veel artsen thalidomide voorschreven voor de off-label behandeling van ochtendmisselijkheid, werden 10.000 baby's over de hele wereld getroffen, en talloze anderen stierven in de baarmoeder.
Merrell trok de aanvraag uiteindelijk in april 1962 alleen terug. Maar het medicijn was al gedistribueerd naar 'meer dan 1200 artsen, ongeveer 15.000-20.000 patiënten - van wie er meer dan 600 zwanger waren', aldus Swan. In de VS werden 17 gevallen van aangeboren misvormingen gemeld, maar zoals Swan via e-mail zegt, "dat konden er duizenden zijn geweest als de FDA niet had aangedrongen op het bewijs van veiligheid vereist door de wet (ondanks voortdurende druk van de sponsor van het medicijn)."
In 1962, kort nadat Merrell hun aanvraag had ingetrokken en de gevaren van de drug internationaal bekend werden, keurde het congres het amendement Kefauver-Harris goed. Dit belangrijke amendement vereiste meer toezicht voor klinische studies, inclusief geïnformeerde toestemming van patiënten in de studies en wetenschappelijk bewijs van de effectiviteit van het geneesmiddel, niet alleen de veiligheid ervan. In de nasleep van zijn passage kende president Kennedy Kelsey de President's Award toe voor de Distinguished Federal Civilian Service, waarmee ze de tweede vrouw werd die een dergelijke hoge burgelijke eer ontving.
In haar memoires zegt Kelsey dat de eer niet alleen aan haar toebehoorde. "Ik dacht dat ik de medaille accepteerde namens veel verschillende federale werknemers, " schrijft ze. "Dit was echt een teamprestatie." Ze werd snel gepromoveerd tot hoofd van de onderzoekstak in 1963, en vier jaar later werd ze directeur van het Office of Scientific onderzoek - een functie die ze 40 jaar bekleedde tot ze met pensioen ging bij de 90 jaar oud. Ze leefde tot 101 jaar oud en stierf in 2015.
Kelsey bracht het grootste deel van haar leven door in openbare dienst, en haar verhaal blijft opvallen als een bewijs van de essentiële rol van de FDA bij het handhaven van de veiligheid van geneesmiddelen.
Noot van de redactie, 14 maart 2018: dit artikel is bijgewerkt om de juiste en juiste taal weer te geven volgens de stijlgids van het National Center on Disability.
