De intellectuele breedte van de man was enorm. Tegen de tijd dat hij 52 was, was hij onder andere een botanicus, geoloog, historicus, dichter, filosoof, filoloog, econoom, koopman, fabrikant, professor, landmeter, architect, auteur en redacteur. In de vroege en midden 1800s zwierf hij door het oostelijke deel van het Noord-Amerikaanse continent, verzamelde en catalogiseerde planten en dieren. Hij wordt gecrediteerd met eerst meer dan 100 soorten beschreven.
Hoewel zijn eruditie indrukwekkend was, maakte de bereidheid van Rafinesque om het te adverteren hem een moeilijk te vinden man. Een 19e-eeuwse opvoeder merkte op dat "er nooit meer een opmerkelijk figuur is verschenen ... in de annalen van de wetenschap ... Maar Rafinesque hield van geen man of vrouw." Tijdens zijn verschillende stints als leraar was hij vaak een figuur van plezier. Wanneer hij iets deed of iets dacht, schreef hij bijna altijd een boek of monografie over het onderwerp. Eén boek, een episch gedicht van 5400 regels, bespreekt een evolutietheorie die al meer dan 20 jaar ouder is dan Darwin. Een geleerde gaf toe dat hij fouten kon maken, maar omdat 'hij dacht dat bijna alles mogelijk was in de natuur', was Rafinesque's denken zijn tijd ver vooruit.
