Verslaving aan elke drug - of het nu gaat om alcohol, tabak, opioïden of illegale drugs, zoals cocaïne - is een chronische ziekte die dwangmatig drugszoekend gedrag veroorzaakt dat individuen moeilijk of onmogelijk te beheersen vinden, zelfs als ze zich bewust zijn van de schadelijke, vaak dodelijke gevolgen .
Langdurig gebruik verandert de structuur van hersengebieden die verband houden met beoordelingsvermogen, stress, besluitvorming en gedrag, waardoor het steeds moeilijker wordt om het verlangen naar drugs te negeren.
Ik ben een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Ming Xu aan de Universiteit van Chicago, waar we verslaving bestuderen, met als doel een effectieve remedie te vinden. In een artikel in Nature Biomedical Engineering beschrijven we een nieuwe aanpak, die we hebben ontwikkeld en getest, die het zoeken naar cocaïne bij muizen blokkeert en ze eigenlijk beschermt tegen hoge doses die anders dodelijk zouden zijn.
Hoe kan gentherapie verslaving stoppen?
Aanwezig in menselijke lever en bloed is een natuurlijk enzym, butyrylcholinesterase, dat we afgekort als BChE. Een van de taken van dit enzym is om cocaïne af te breken of te metaboliseren tot inactieve, onschadelijke componenten. Er is zelfs een mutant humaan BChE (hBChE), dat genetisch is ontwikkeld om het metabolisme van cocaïne sterk te versnellen. Verwacht wordt dat dit supermutant enzym een therapie wordt voor het behandelen van cocaïneverslaving. Het leveren van het actieve enzym aan verslaafden door injectie en het in werking houden van dit enzym bij levende dieren is echter een uitdaging.
Dus in plaats van het enzym aan de dieren te geven, besloten we huidstamcellen te ontwikkelen die het gen voor het BChE-enzym droegen. Op deze manier zouden de huidcellen het enzym zelf kunnen produceren en het dier kunnen voeden.
In onze studie hebben we eerst de gen-bewerkingstechniek CRISPR gebruikt om de stamcellen van de huid van de muis te bewerken en het hBChE-gen op te nemen. Deze gemanipuleerde huidcellen produceerden consistente en hoge niveaus van het hBChE-eiwit, dat ze vervolgens uitgescheiden. Vervolgens kweekten we deze gemanipuleerde stamcellen in het laboratorium en creëerden we een platte laag huidachtig weefsel dat een paar dagen nodig had om te groeien.
Nadat de in het laboratorium gekweekte huid volledig was, hebben we deze getransplanteerd in gastdieren waar de cellen gedurende meer dan 10 weken significante hoeveelheden hBChE in bloed lieten.
Met de genetisch gemanipuleerde huidtransplantatie die hBChE in de bloedstroom van de gastheermuizen vrijgeeft, veronderstelden we dat als de muis cocaïne zou consumeren, het enzym het medicijn snel zou hakken voordat het de verslavende plezierreactie in de hersenen zou kunnen activeren.
'Immuniseren' tegen cocaïne
Cocaïne werkt door het dopaminegehalte in de hersenen te verhogen, wat vervolgens resulteert in gevoelens van beloning en euforie, die een verlangen naar meer van het medicijn veroorzaken.
De dieren die de gemanipuleerde huidtransplantatie ontvingen waren in staat om geïnjecteerde hoeveelheden cocaïne sneller te verwijderen dan controledieren. Hun hersenen hadden ook lagere niveaus van dopamine.
Bovendien kunnen de huidtransplantaten van hBChE-producerende cellen de snelheid van dodelijke overdoses effectief verlagen van 50 procent naar nul wanneer de dieren werden geïnjecteerd met een hoge, mogelijk dodelijke dosis cocaïne. Toen dieren een dodelijke dosis kregen, stierven alle controledieren terwijl geen van de dieren die de gemanipuleerde huid ontvingen, stierf. Het was alsof het enzym dat door het huidtransplantaat werd geproduceerd de muizen had geïmmuniseerd tegen een overdosis cocaïne.
We hebben vervolgens beoordeeld of hBChE-producerende cellen kunnen beschermen tegen de ontwikkeling van cocaïnezoekende. We gebruikten muizen die werden getraind om hun voorkeur voor cocaïne te onthullen door meer tijd in een cocaïne-rijke omgeving door te brengen. Onder dezelfde dosering en trainingsprocedures kregen normale dieren de voorkeur boven cocaïne, terwijl gastdieren met het huidtransplantaat geen dergelijke voorkeur vertoonden, hetgeen aangeeft dat huidtransplantatie van de hBChE-cellen op efficiënte wijze het door cocaïne geïnduceerde beloningseffect blokkeert. Op vergelijkbare wijze verstoort huid-afgeleid hBChE efficiënt en specifiek de herhaling van het zoeken naar cocaïne na 25 dagen intrekking.
Om te testen of deze gentherapiebenadering bij mensen werkt, hebben we menselijk huidachtig weefsel gekweekt uit primaire huidstamcellen die genetisch zijn bewerkt door CRISPR om hBChE-productie mogelijk te maken.
We werden aangemoedigd om te zien dat gemanipuleerde menselijke epidermale cellen grote hoeveelheden hBChE produceerden in cellen die in het laboratorium en in muizen waren gekweekt. Dit suggereert dat het concept van huid gentherapie effectief kan zijn voor de behandeling van cocaïne misbruik en overdosis bij mensen in de toekomst.
Het aanpassen van deze benadering voor mensen kan een veelbelovende manier zijn om verslaving te blokkeren. Maar eerst moeten we voldoende bewijs hebben dat het goed werkt met weinig bijwerkingen. Evenzo kan het ontwikkelen van huidcellen met de enzymen die alcohol en nicotine afbreken, een effectieve strategie zijn om ook verslaving en misbruik van deze twee geneesmiddelen te verminderen.
Dit artikel is oorspronkelijk gepubliceerd op The Conversation.
Qingyao Kong, postdoctoraal onderzoeker bij de afdeling Anesthesie en kritische zorg, Universiteit van Chicago
