Yin Shuqiang, een maïsboer in de provincie Hardscrabble in Sichuan, zit op een ruw uitgehouwen houten bank, omringd door betonnen muren. De enige splash van kleur in zijn huis is een karmozijnrode reeks papieren kalligrafiebanners rond het familiealtaar. Het toont een houten boeddhistische godheid en een ingelijste zwart-witfoto van zijn overleden vrouw, Long Yanju.
Yin, die 50 is en een net grijs poloshirt draagt, bladert door een dikke stapel medische dossiers en wijst op alle manieren waarop artsen en traditionele genezers zijn vrouw in de steek lieten. Ze werd getroffen door braken en vermoeidheid afgelopen maart, maar het duurde meer dan een week om te bepalen dat ze was geïnfecteerd door H7N9, een griepvirus dat over de soortbarrière van vogels naar mensen was gesprongen. Tegen de tijd dat artsen ontdekten wat er mis was met haar, was het te laat.
De zaak van Long maakt deel uit van een onheilspellende uitbraak die in China begon en die volgens deskundigen in Azië en de Verenigde Staten zou kunnen evolueren tot een pandemie. H7N9 verspreidde zich voor het eerst van vogels naar mensen in 2013. Sindsdien zijn er vijf golven van het virus geweest. De vijfde golf begon in oktober 2016. Tegen september 2017 had het 764 mensen besmet - veel meer dan een van de vier voorgaande golven. Gezondheidsfunctionarissen hebben onlangs bevestigd dat er in totaal 1.589 gevallen van H7N9 zijn geweest, waarvan 616 dodelijk. "Elke keer dat je een virus hebt met een sterftecijfer van 40 procent", zegt Tim Uyeki, de hoofdmedewerker van de griepafdeling van de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention, "dat is heel, heel serieus."
Tot nu toe is de enige geverifieerde manier waarop patiënten het virus hebben verkregen, directe blootstelling aan besmette dieren. Maar als H7N9 verder zou muteren en het vermogen zou ontwikkelen om gemakkelijk van persoon tot persoon te gaan, zou het zich snel kunnen verspreiden en miljoenen mensen wereldwijd doden. Het potentieel voor een ramp heeft normaal voorzichtige medische onderzoekers hun bezorgdheid geuit, en suggereert zelfs dat H7N9 zou kunnen wedijveren met het felle griepvirus dat de pandemie van 1918 veroorzaakte, waarbij tussen de 50 miljoen en 100 miljoen mensen werden gedood.
Guan Yi, een virusexpert en opgemerkt griepjager aan de University of Hong Kong School of Public Health, heeft voorspeld dat H7N9 "de grootste bedreiging voor de volksgezondheid in 100 jaar zou kunnen zijn." Specialisten van de Centers for Disease Control and Prevention waarschuwden dit afgelopen juni heeft H7N9 uit alle nieuwe griepstammen die ze onlangs hadden geëvalueerd, het hoogste potentieel "om op te duiken als een pandemisch virus en aanzienlijke menselijke ziekten te veroorzaken."
Yin zegt dat hij op tv over H7N9 had gehoord, maar toen zijn vrouw begon te braken, maakten ze geen verbinding. In plaats van westerse medicijnen te zoeken, deden ze wat veel landelijke Chinese mensen doen als ze onder het weer zijn: ze gingen naar de lokale kruidkundige en zochten naar goedkope, traditionele behandelingen voor wat ze hoopten dat het een eenvoudige ziekte was. Als een kleinschalige boer met vier kinderen neemt Yin tijdelijke bouwklussen aan (zoals veel Chinezen op het platteland) om zijn inkomen te verhogen tot ongeveer $ 550 per maand. Hij was altijd doodsbang geweest dat iemand in zijn familie een ernstig gezondheidsprobleem zou kunnen ontwikkelen. "Dat is de ergste nachtmerrie van een boer, " legt hij uit. “Ziekenhuiskosten zijn ongelooflijk. Spaargelden voor het hele gezin kunnen worden weggevaagd. '
Drie maanden na de dood van Long Yanju uit H7N9 poseren haar zoon Yin Long (links) en echtgenoot Yin Shuqiang bij haar portret in hun huis in het dorp Yuguang, in de provincie Sichuan. (Yan Cong) Toen de kruiden niet werkten, huurde de familie van Long een auto en reed haar 20 mijl naar het Ziyang-ziekenhuis voor traditionele Chinese geneeskunde. Daar kreeg ze de diagnose maag-darmzweren en ontving ze verschillende behandelingen, waaronder een medicijn dat vaak werd voorgeschreven voor koliek en een traditioneel Chinees medicijn ( jingfang qingre ) dat werd gebruikt om koorts te verminderen. Ze verbeterde niet. Twee dagen later ging Long naar de intensive care. De volgende dag was Yin geschokt toen artsen hem vertelden dat zijn vrouw in feite besmet was met H7N9.
De diagnose was vooral verrassend, gezien het feit dat Long in de aanloop naar haar ziekte niets anders had gedaan dan normaal. Ze had voor haar 73-jarige moeder gezorgd, die in de buurt woonde en op de korenvelden werkte. En slechts een paar dagen voordat ze ziek werd, had Long ongeveer een uur naar de lokale markt gelopen, een verkoper benaderd die levend gevogelte verkocht en met vijf kippen naar huis teruggekeerd.
**********
Officieel zijn de markten voor levende vogels in Beijing al jaren gesloten. In werkelijkheid runnen guerrillaverkopers heimelijke slachthuizen in deze nationale hoofdstad van brede lanen, glanzende architectuur en meer dan 20 miljoen inwoners - ondanks waarschuwingen dat hun bedrijven dodelijke nieuwe vormen van griep zouden kunnen verspreiden.
Op een dergelijke markt had een man in zwetende shorts tientallen kooien op de stoep voor zijn grimmige krot gestapeld - volgepropt met kippen, duiven, kwartels.
Ik heb twee dikke bruine kippen uitgekozen. Hij sneed hun kelen door, gooide de fladderende vogels in een vettige keramische pot van vier voet lang en wachtte tot de bloedspattende commotie zou verdwijnen. Enkele minuten later doopte hij de kippen in kokend water. Om ze te ontwarren, draaide hij zich om naar een soort gammele wasmachine met zijn roterende trommel bezaaid met rubberen uitsteeksels. Al snel spatten veren en slib op een trottoir, glad met wie weet wat.
Ik vroeg de verkoper om de voeten weg te gooien. Dit maakte hem op zijn hoede. Kippenpoten zijn een Chinese delicatesse en maar weinig inwoners zouden ze weigeren. "Neem mijn foto niet, gebruik mijn naam niet, " zei hij, zich er goed van bewust dat hij de wet overtreden. "Daar was een andere plaats waar levende kippen werden verkocht, maar hij moest twee dagen geleden stoppen."
Veel Chinezen, zelfs stadsbewoners, staan erop dat vers geslacht gevogelte lekkerder en gezonder is dan gekoeld of bevroren vlees. Dit is een van de belangrijkste redenen waarom China zo'n hotspot is voor nieuwe griepvirussen: nergens anders op aarde hebben zoveel mensen zoveel contact met zoveel vogels.
Ten minste twee grieppandemieën in de afgelopen eeuw - in 1957 en 1968 - zijn afkomstig uit het Middenrijk en werden veroorzaakt door vogelvirussen die zich ontwikkelden om gemakkelijk overdraagbaar te worden tussen mensen. Hoewel de gezondheidsautoriteiten in toenemende mate hebben geprobeerd de praktijk te verbieden, worden er elk jaar miljoenen levende vogels gehouden, verkocht en geslacht in drukke markten. In een studie gepubliceerd in januari concludeerden onderzoekers in China dat deze markten een "belangrijkste bron van H7N9-overdracht waren door contact met pluimvee en blootstelling van vogels aan het milieu."
China-syndroom: het ware verhaal van de eerste grote epidemie van de 21ste eeuw
Behendig het volgen van een mysterieuze virale moordenaar van het bed van een van de eerste slachtoffers tot de overweldigde ziekenhuisafdelingen van China - van geavanceerde laboratoria waar onderzoekers worstelen om het virus te identificeren naar de oorlogsruimtes op het hoofdkantoor van de Wereldgezondheidsorganisatie in Genève - neemt het China Syndroom lezers mee op een aangrijpende rit die de inspanningen van de Chinese regering om de ziekte te verdoezelen doorblaast. . . en klinkt een duidelijke waarschuwing voor een komende catastrofe: een grote virale storm.
KopenIn Chongzhou, een stad in de buurt van de provinciale hoofdstad van Sichuan, Chengdu, werd naar verluidt de New Era Poultry Market eind vorig jaar twee maanden gesloten. "De openbare veiligheidsinstanties van de buurt hebben posters opgehangen waarin wordt uitgelegd waarom vogelgriep een bedreiging is en bewoners vragen mee te werken en niet in het geheim pluimvee te verkopen", zei een Chongzhou-leraar, die vroeg om alleen als David te worden geïdentificeerd. "Mensen luisterden en gehoorzaamden vrijwel, omdat iedereen zich zorgen maakt over zijn eigen gezondheid."
Toen ik eind juni New Era Poultry bezocht, was het weer in bedrijf. Boven het gedeelte met levend pluimvee hing een enorme rode vlag: 'Aangewezen slachtzone'. Een verkoper zei dat hij dagelijks ongeveer 200 levende vogels verkocht. "Wil je dat ik er een voor je dood, zodat je een verse maaltijd kunt eten?" Vroeg hij.
Een half dozijn verlaten eenden, benen vastgebonden, lagen op een betegelde en met bloed bespatte vloer, naast tientallen gekooide kippen. Kraampjes liepen over van grafisch bewijs van de levendige handel van de ochtend: gekookte vogelkarkassen, bebloede kloven, klonten veren, pluimvee-organen. Open vaten borrelden met een donkere oliehoudende hars die werd gebruikt om veren te verwijderen. Pluimveekooien werden gedrapeerd met de vachten van vers gevilde konijnen. ("Konijnenvlees groothandel, " zei een bord.)
Deze gebieden - vaak slecht geventileerd, met meerdere soorten samengeklemd - creëren ideale omstandigheden voor het verspreiden van ziekten via gedeeld watergereedschap of in de lucht druppeltjes bloed en andere afscheidingen. "Dat biedt kansen voor virussen om zich in dicht opeengepakte kwartalen te verspreiden, waardoor 'amplificatie' van de virussen mogelijk is, " zegt Benjamin John Cowling, een specialist in medische statistiek aan de University of Hong Kong School of Public Health. "Het risico voor mensen wordt zoveel hoger."
Het sluiten van markten voor levende vogels kan een uitbraak van vogelgriep helpen voorkomen. In 1997 reisde het H5N1-virus van het Chinese vasteland naar Hong Kong, waar het kippen begon te doden en zich later verspreidde naar 18 mensen, waarbij zes doden vielen. De autoriteiten van Hong Kong sloten de markten voor levend pluimvee van de stad en probeerden 1, 6 miljoen kippen te vernietigen, een draconische maatregel die mogelijk heeft bijgedragen aan het voorkomen van een grote epidemie.
Op het Chinese vasteland blijft de vraag naar levend pluimvee echter ongelooflijk hoog. En in tegenstelling tot de Hong Kong-epidemie, die de vogelgastheren zichtbaar had aangetast, leken de vogels die H7N9 droegen aanvankelijk zelf gezond. Om die reden is de bekistingsmarkt bijzonder moeilijk te verkopen.
Het Chinese ministerie van Landbouw aarzelt meestal om “te knoeien met de industrie van het fokken en verkopen van kippen”, zegt Robert Webster, een wereldberoemde viroloog gevestigd in het St. Jude Children's Research Hospital in Memphis. Hij werkt sinds 1972 bij de Chinese autoriteiten, toen hij deel uitmaakte van een westerse volksgezondheidsdelegatie die was uitgenodigd in Beijing. Hij en een collega wilden graag bloedmonsters van Chinese boerderijdieren verzamelen. Webster herinnert zich dat hij op een varkensbedrijf van de staat een bloedmonster van één varken mocht nemen. "Toen zeiden we: 'Kunnen we meer varkens krijgen?' En de Chinese ambtenaren antwoordden: 'Alle varkens zijn hetzelfde.' En dat was het dan, 'besluit hij lachend. "Het was een one-pig reis."
Guan Yi (links) en Robert Webster (rechts) hebben enkele van de meest dringende mysteries over vogelgriep opgelost. (Links: Yan Cong; Rechts: Andrea Morales) 
Robert Webster, expert in infectieziekten, staat voor een portret in het laboratorium in het St. Jude's Children's Research Hospital. (Andrea Morales) 
Webster chats met collega's op de afdeling infectieziekten in St. Jude's in Memphis. (Andrea Morales) 
Kipembyros zijn een essentieel materiaal voor het onderzoek van Guan Yi. (Yan Cong) De ervaring leerde Webster iets over de twee kanten van de Chinese bureaucratie. "De volksgezondheid kant van China gaf ons absolute samenwerking", zegt hij. "Maar de agrarische kant was meer terughoudend." Hij zegt dat de Chinese gewoonte om pluimvee in leven te houden tot vlak voor het koken "enige zin had vóór de dagen van koeling. En nu zit het in hun cultuur. Als je de markten voor levend pluimvee van de overheid met geweld sluit, gaan de transacties gewoon ondergronds. '
Kleine porseleinen en houten beeldjes van kippen, ganzen en varkens stippelen een drukke vensterbank in het kantoor van Guan Yi aan de School of Public Health, omlijst een idyllisch uitzicht op groene, glooiende heuvels. Beroemd om zijn werk met dierlijke virussen, is Guan vierkantig en intens. Sommigen noemen hem gedreven. In een andere incarnatie was hij misschien een kettingrokende privé-detective. In het echte leven is hij een botte virusjager.
Guan werkt vanuit zijn Hong Kong-basis en drie Chinese laboratoria op het vasteland, waaronder een aan het Shantou University Medical College. Guan ontvangt tips over ongebruikelijke grieptrends in China via contacten met de basis. Hij heeft enkele tientallen Chinese onderzoekers op het vasteland opgeleid om monsters te verzamelen - meestal fecale uitstrijkjes van pluimvee op markten en boerderijen - en om virusextractie en -analyse uit te voeren.
In een laboratorium in Hong Kong zit een collega van Guan voor rijen kippeneieren en injecteert hij nauwgezet druppels virusbevattende vloeistof in levende embryo's. Later zal het vruchtwater worden geanalyseerd. Een andere collega pronkt met een belangrijk hulpmiddel voor hun werk: een geavanceerde Illumina next-generation sequencing machine, die, zegt hij, "genen minstens 40 keer sneller kan sequencen" dan de vorige methode.
Eieren in het laboratorium van Guan kweken virusmonsters voor analyse. (Yan Cong) Guan is bezorgd dat H7N9 mogelijk mutaties ondergaat waardoor het zich gemakkelijk tussen mensen kan verspreiden. Hij is gealarmeerd dat de meest recente versie van H7N9 zoveel meer mensen heeft geïnfecteerd en gedood dan andere vogelgriepvirussen. "We weten niet waarom, " denkt hij.
Toen was er dat moment afgelopen winter toen collega's die H7N9 analyseerden, schrokken om te ontdekken dat sommige van de virussen - voorheen niet-pathogeen voor vogels - hen nu doodden. Deze virusmutatie was zo nieuw dat wetenschappers het in het laboratorium ontdekten voordat verkopers van pluimvee ongewoon veel vogels doodden.
Griepvirussen kunnen overal muteren. In 2015 brak een griepstam H5N2 uit in de Verenigde Staten en verspreidde zich over het hele land, waarbij 48 miljoen pluimvee moest worden geslacht. Maar China is uniek gepositioneerd om een nieuw griepvirus te creëren dat mensen doodt. Op Chinese boerderijen leven mensen, pluimvee en ander vee vaak in de nabijheid. Varkens kunnen worden geïnfecteerd door zowel vogelgriep- als menselijke griepvirussen en worden krachtige 'mengvaten' waarmee genetisch materiaal van elk kan worden gecombineerd en mogelijk nieuwe en dodelijke stammen kan vormen. De smaak van het publiek voor vers gedood vlees en de omstandigheden op live markten bieden mensen voldoende gelegenheid om in contact te komen met deze nieuwe mutaties. In een poging deze infecties te beheersen en de pluimvee-industrie in leven te houden, hebben Chinese ambtenaren griepvaccins ontwikkeld speciaal voor vogels. Het programma werd in 2005 voor het eerst op grote schaal uitgerold en heeft sindsdien gemengde beoordelingen gekregen. Vogels verspreiden vaak nieuwe virussen zonder zelf tekenen van ziekte te vertonen, en zoals Guan opmerkt: "Je kunt niet elke kip vaccineren in elk gebied waar vogelgriep waarschijnlijk opkomt." In juli, nadat H7N9 dodelijk bleek te zijn voor kippen, Chinese autoriteiten hebben H7N9-pluimveevaccins uitgerold; het is nog te vroeg om hun impact te beoordelen.
Ondertussen is er nog geen vaccin voor mensen beschikbaar dat bescherming kan bieden tegen de meest recente variant van H7N9. Het team van Guan helpt er de weg voor. Ze hebben de genese- en infectiebronnen van het virus diepgaand onderzocht en mogelijke transmissieroutes over de hele wereld voorspeld. Ze delen deze informatie met gelijkgestemde onderzoekers in China en in het buitenland, en bieden seizoensgebonden vaccinaanbevelingen aan internationale entiteiten zoals de Wereldgezondheidsorganisatie en de Voedsel- en Landbouworganisatie van de Verenigde Naties. Dergelijke gegevens kunnen levensreddend zijn - niet alleen in China maar wereldwijd - in het geval van een volledige pandemie.
**********
Toen de ziekte van Long Yanju in april werd gediagnosticeerd, werd ze die maand een van de 24 bevestigde gevallen van H7N9 in de provincie Sichuan. Ziekenhuizen waren daar niet goed uitgerust om tekenen van het virus te herkennen: deze golf markeerde de eerste keer dat H7N9 van de dichtbevolkte oostkust naar het landelijke Sichuan reisde. "Met de verspreiding over bredere geografische gebieden en naar het platteland, " zegt Uyeki, de CDC-griepspecialist, "zijn het waarschijnlijk patiënten die in het ziekenhuis worden opgenomen waar ziekenhuizen niet zo goed zijn uitgerust als in de steden, en clinici hebben minder ervaring met het beheren van dergelijke patiënten."
Yin beweert nu dat het ziekenhuis wanpraktijken heeft begaan omdat hij zijn vrouw niet goed had gediagnosticeerd of behandeld totdat het te laat was. Hij vroeg aanvankelijk om $ 37.000 schadevergoeding van het ziekenhuis. Ambtenaren daar reageerden met een tegenvraag dat Yin $ 15.000 extra aan medische rekeningen betaalde. “Eind september stemde ik ermee in minder dan $ 23.000 te accepteren. Ik zou geen geld meer hebben, 'zegt hij. “Maar toen ik ging ophalen, weigerde het ziekenhuis te betalen en bood het veel minder aan. Het is niet genoeg. 'Een provinciaal bemiddelingscomité probeert beide partijen te helpen een overeenkomst te bereiken. (Ziekenhuisvertegenwoordigers weigerden commentaar te geven op dit artikel.)
Wat ook de uitkomst is van de juridische strijd van Yin, het lijkt duidelijk dat tekortkomingen in het Chinese gezondheidszorgsysteem een rol spelen in de H7N9-epidemie. Samen met de neiging van plattelandsmensen om medicijnen in westerse stijl als te duur te vermijden, is het routine voor ziekenhuizen in China om vooraf betaling te eisen, voordat er tests of behandelingen plaatsvinden. Van families is bekend dat ze zieke familieleden op brancards (of soms op uitgerekte dekens) van kliniek naar kliniek uitschuiven, op zoek naar een plek die ze zich kunnen veroorloven. "Iedereen voelt op dezelfde manier als ik", zegt Yin. "Als de ziekte je niet doodt, zullen de medische rekeningen het wel doen."
Een arbeider sorteert kruiden bij de Heniantang-apotheek in Beijing. Traditionele remedies zijn vaak de eerste verdedigingslinie voor slachtoffers van Chinese griep. (Yan Cong) En elke vertraging in het ontvangen van een behandeling voor H7N9 is gevaarlijk, zeggen artsen. Hoewel bijna 40 procent van de mensen waarvan bekend is dat ze zijn geïnfecteerd met H7N9 tot nu toe zijn gestorven, kan de kans op overleven veel hoger zijn als medicijnen zoals het antivirale oseltamivir, bekend als Tamiflu, binnen 24 tot 48 uur kunnen worden toegediend. "Chinezen met H7N9 hebben meestal twee dagen nodig om naar een arts te gaan, nog eens vier dagen om in een ziekenhuis in te checken en dan op dag 5 of 6 krijgen ze Tamiflu, " zegt Chin-Kei Lee, de medische officier voor opkomende infectieziekten bij de WHO Kantoor in China. “Vaak sterven mensen binnen 14 dagen. Dus vooral op het platteland is het moeilijk om op tijd behandeld te worden - zelfs als artsen alles goed doen. "
Hoewel gezondheidsautoriteiten wereldwijd erkennen dat China vaak een griepepicentrum is, ontvangen de meeste Chinese mensen zelf geen jaarlijkse griepprik. De logistiek van het toedienen van massale vaccinaties aan een land van meer dan een miljard is ontmoedigend. Terwijl bijna de helft van de Amerikanen seizoensgebonden griepvaccinaties ontvangt, doet slechts ongeveer 2 procent van de Chinezen dat. "Niet genoeg", geeft Lee toe. "We willen het altijd beter doen dan gisteren."
Eerder dit jaar was Lee een van de 25 experts die zich onder de paraplu van de Verenigde Naties in Beijing verzamelden om de H7N9-dreiging te bespreken. Tijdens de bijeenkomst werden enkele van de maatregelen op de markt voor levende vogels herzien, zoals verplichte wekelijkse desinfectie en het verbod om pluimvee 's nachts te houden, en concludeerde dat deze onvoldoende waren.
De Gaosheng Township-markt, waar Long Yanju waarschijnlijk haar fatale geval van vogelgriep opliep. (Yan Cong) 
Levende vogelsmarkten zijn verboden in Beijing. Op de Sanyuanli-markt van de stad bereidt een verkoper pluimvee dat eerder werd geslacht en vervolgens werd geïnspecteerd door het quarantainebureau. (Yan Cong) 
Een vrouw koopt gevogelte op een markt in het Chinese Gaosheng Township. Lang Yanju, die later H7N9 ontwikkelde, kocht hier vijf kippen. (Yan Cong) 
Alle pluimveeproducten op de Sanyuanli-markt in Beijing komen uit het nabijgelegen Dingxing, waar ze worden gecontroleerd voordat ze naar de markt worden gebracht. (Yan Cong) 
Kippen gepropt in pennen wachten op aankoop op de ochtendmarkt in Gaosheng Township. (Yan Cong) Ondanks dergelijke tekortkomingen zeggen westerse experts dat Chinese functionarissen een lange weg hebben afgelegd sinds hun wiebelige aanpak van de uitbraak van SARS in 2002, de ernstige ademhalingsziekte veroorzaakt door een voorheen onbekend coronavirus; Chinese apparatchiks probeerden aanvankelijk de epidemie te verdoezelen, waardoor een wereldwijd schandaal ontstond. Maar na de eerste H7N9-uitbraak in 2013, merkt Webster op, hebben de Chinese autoriteiten 'precies gedaan wat had moeten gebeuren. Je moet het woord zo snel mogelijk verspreiden, met transparantie en urgentie, zodat de wereld kan reageren. ”
Wereldwijde samenwerking is cruciaal. Langs de zuidwestelijke onderbuik van China ligt een reeks minder ontwikkelde landen zoals Laos, Vietnam en Myanmar. (De laatste hiervan is met name zorgwekkend, omdat het grote hoeveelheden Chinees pluimvee importeert.) Sommige grensregio's in China zijn zelf relatief verarmd, waardoor de mogelijkheid bestaat van aanhoudende en terugkerende uitbraken aan beide zijden van de ruige grens.
“We moeten er zeker van zijn dat de hele wereld is voorbereid. Er zijn meer dan één land bij betrokken - en onze reactie is slechts zo sterk als onze zwakste schakel, ”waarschuwt Lee. De Chinese vogelmarkt lijkt exotisch vanuit westers perspectief.
Maar op dit moment zou een van die kraampjes een nog dodelijkere versie van H7N9 kunnen brouwen, een die snel door menigten mensen in Londen en New York zou kunnen komen. Zoals Lee zegt: “Virussen hebben geen visum of paspoort nodig. Ze reizen gewoon. '
Abonneer je nu op het Smithsonian magazine voor slechts $ 12
Dit artikel is een selectie uit het novembernummer van Smithsonian magazine
Kopen