Dengue, een door muggen overgedragen virus, infecteert elk jaar ongeveer 50 miljoen mensen en doodt 22.000. Uitbraken in India en Taiwan hebben dit jaar geleid tot duizenden infecties en enkele tientallen doden. Er is geen behandeling voor knokkelkoorts en geen vaccin dat volledig effectief is.
gerelateerde inhoud
- Kunnen GM-muggen de weg vrijmaken voor de verspreiding van een tropisch virus?
- Een conservatieve schatting voor dengue-koortsinfecties in India: 37 miljoen per jaar
Twee teams van wetenschappers, een aan de University of Queensland van Australië en de andere aan de University of California, Berkeley, denken dat ze het geheim van de virulentie van dengue hebben gevonden: een enkel eiwit, niet-structureel eiwit 1, of NS1, dat fungeert als het gif dat wordt vrijgelaten door bacteriële infecties. De onderzoeken staan deze week in Science Translational Medicine .
De symptomen van Dengue zijn koorts, uitslag, spierpijn en schade aan de bloedvaten, waardoor ze plasma lekken. In ernstige gevallen kan het vochtverlies dodelijk zijn en kan de ziekte in zijn ernstigste vorm knokkelkoorts worden, die misselijkheid, braken en bloedingen of blauwe plekken onder de huid veroorzaakt.
De meeste mensen herstellen eenvoudig en hebben vervolgens immuniteit voor een van de vier stammen van het virus. Maar het was niet duidelijk hoe de hemorragische vorm van de ziekte de schade veroorzaakte die patiënten doodde. "Meestal is het probleem dat je uit je capillairen en bloedsomloop lekt", zegt Eva Harris, een professor in infectieziekten en virologie die leiding gaf aan het team van de University of California, Berkeley. "Als de vloeistoffen niet worden bijgevuld, raakt u gedecompenseerde shock."
Paul Young, hoofdprofessor van de School of Chemistry and Biosciences aan de University of Queensland, en zijn team vonden het mechanisme waarmee NS1 werkt, terwijl Harris in staat was het eiwit zelf te isoleren en het te gebruiken om muizen te vaccineren.
Dengue was niet altijd zo'n probleem; een eeuw geleden was het beperkt tot een paar plaatsen in de tropen. De Tweede Wereldoorlog veranderde dat, omdat de mug die het draagt, Aedes aegypti, over de hele wereld werd vervoerd op vrachtschepen. Waar ooit knokkelkoorts bepaalde dieren nodig had om zich te verspreiden, vertrouwt het nu op mensen. Young merkte op dat mensen effectief een vector zijn voor knokkelkoorts in muggen. Aedes aegypti broedt graag in kleine lichamen met stilstaand water - kinderbaden, vuilnisbakdeksels en zelfs de vloer van een badkamer. De vrouwtjes bijten ook veel.
Wetenschappers hadden al de hypothese dat ernstige gevallen werden veroorzaakt door een overactieve immuunrespons. Knokkelkoorts reproduceert, net als alle virussen, door de machines van gastheercellen over te nemen. In het geval van dengue zijn het cellen, dendritische cellen genaamd, die het lichaam op infecties wijzen. De infectie stimuleert de cellen om cytokines te produceren, kleine eiwitten die deel uitmaken van de ontstekingsreactie. Dit is meestal niet dodelijk.
Een tweede infectie, echter, met een andere stam van knokkelkoorts, zal het immuunsysteem verkeerd richten. Antilichamen van de eerste infectie hechten zich aan de nieuwe stam van dengue, omdat deze er net zo uitziet als de eerste. Maar de nieuwe stam is iets anders, dus de antilichamen kunnen het virus niet volledig neutraliseren. In plaats daarvan laten ze het virus hechten aan de T-cellen die het meestal doden, en dat het virus verder verspreidt, waardoor de virale belasting op de patiënt toeneemt.
Deze animatie legt uit hoe ziekten, zoals knokkelkoorts, worden overgedragen. Credit: C. Schaffer / AAAS.Het resultaat is meer cytokineproductie. Een van de functies van cytokines is om bloedvatwanden doorlatend te maken en overproductie maakt ze lek. Dit is de reden waarom tweede infecties vaak leiden tot ernstige vormen van de ziekte en bloedingen. Kleine bloedvlekken verschijnen op de huid van een patiënt en grotere bloedzakken hopen zich op onder de huid.
Het mysterie was welk eiwit betrokken was en hoe het werkte. Dat is waar het team van Young binnenkwam. Begin 2000 had het team een manier ontwikkeld om te testen op knokkelkoorts door concentraties van het NS1-eiwit in de bloedbaan te meten.
"Wat we in een onderzoek in Thailand hebben gevonden, was dat patiënten met een hoog NS1-gehalte meer kans hadden op een ernstige ziekte. We dachten dat het slechts een virale infectiemarker was, " zegt Young. "Maar toen vroegen we of het zelf een direct effect had."
Ze besloten om NS1 nader te bekijken. Dat is toen ze ontdekten dat het bindt aan een ander molecuul, genaamd tolachtige receptor 4 (TLR4). Dat maakt het mogelijk om te koppelen aan de cellen in bloedvatwanden, endotheelcellen genoemd. NS1 stimuleerde ook immuuncellen om cytokines af te geven - de overactieve ontstekingsreactie. NS1 gedroeg zich erg als een bacteriële toxine.
Young zegt dat de bevindingen van de NS1 betekenen dat het mogelijk is om bestaande medicijnen te gebruiken om knokkelkoorts te behandelen. Sommige versies van degenen die sepsis behandelen, kunnen bijvoorbeeld werken.
NS1 activeert direct macrofagen van muizen en menselijke immuuncellen via de aangeboren immuunreceptor TLR4. Uitgescheiden NS1 induceerde een dosisafhankelijke toename van pro-inflammatoire cytokines, die de integriteit van de endotheelcelmonolaag verstoorde en leidde tot vaatlekkage. Blokkering van TLR4, hetzij door een antagonist of een antilichaam tegen NS1, handhaafde de endotheliale integriteit en remde vasculaire lekkage. (H. McDonald / Science Translational Medicine) De volgende vraag was of men het kon stoppen. Harris 'team bekeek de rol van NS1 bij dengue-infectie directer. Ze experimenteerden op muizen, infecteerden ze met knokkelkoorts en vervolgens met het eiwit zelf. Ze gebruikten NS1 van alle vier de dengue-stammen.
De onderzoekers ontdekten dat in beide gevallen de muizen antilichamen ontwikkelden. Ze ontdekten ook dat NS1 op zichzelf de bloedvaten kan doen lekken. "We dachten dat het eiwit misschien een rol speelde bij vaatlekkage, " zegt Harris.
Muizen die een kleine hoeveelheid NS1 kregen, die een immuunrespons vertoonden, leken te worden beschermd tegen het virus. De reden, zegt Harris, is dat de antilichamen aan het eiwit zelf koppelen, in plaats van aan een specifieke virale stam, en de NS1 die door alle vier dengue-stammen wordt geproduceerd, is hetzelfde.
De bescherming tegen het virus was niet 100 procent voor de verschillende stammen van dengue (DENV1, DENV2, DENV3 en DENV4 genoemd). In hun onderzoek ontdekte het team van Harris dat, wanneer het werd ingeënt met de NS1 van DENV2, de bescherming 100% van die soort was. Het was 75 procent van DENV1 en 60 procent van DENV3 en DENV4.
Ze testten vervolgens het eiwit en het virus op menselijke longendotheelcellen in kweek. Ze zagen dat NS1 de cellen niet kon beschadigen wanneer het TLR4-eiwit werd geblokkeerd - meer bewijs dat de NS1 vasculaire lekkage bij mensen veroorzaakt.
Harris merkt op dat hun werk, in combinatie met de bevindingen van het Young-team dat TLR4 dengue koppelt aan andere cellen, belangrijke inzichten biedt. "Als we ons op TLR4 kunnen richten, hebben we een nieuwe manier om een therapie te maken", zegt ze, naast een vaccin.
Er is nog veel werk te doen, zegt ze. Hoewel ze weten dat NS1 de boosdoener is, is het nog niet duidelijk welk specifiek stuk NS1 degene is die de juiste antilichamen genereert en cellen beschadigt. Ze merkt op dat West Nile Virus ook NS1 heeft en zich anders gedraagt. "NS1 heeft een hele reeks rollen die niet goed worden begrepen, " zegt ze.
Dat gezegd hebbende, het nieuwe werk zou een ander wapen voor ambtenaren van de volksgezondheid kunnen toevoegen om de ziekte te bestrijden; de gebruikelijke methoden zijn gericht op het beheersen van de mug.
De groepen Young en Harris zijn niet de enige die aan dengue werken. Sanofi Pasteur, een bedrijf dat vaccins ontwikkelt, produceert en levert, heeft een nieuw vaccin dat in een aantal landen is geregistreerd; goedkeuring voor gebruik kan in de komende maanden komen, zegt Susan Watkins, senior directeur communicatie. Het Sanofi-vaccin maakt gebruik van een verzwakt virus (het is eigenlijk een gele koortsvirus met een knokkelkoorts).
Volgens een New England Journal of Medicine- studie beschermde de kandidaat-vaccinatie van Sanofi gemiddeld 66 procent van de vrijwilligers van 9 jaar en ouder tegen alle vier dengue-stammen, en daarvan was 93 procent beschermd tegen de ernstige vorm van de ziekte. Het Sanofi-vaccin biedt echter niet hetzelfde beschermingsniveau tegen alle vier de stammen - tegen het ene type was het slechts 42 procent effectief, terwijl het 77 procent effectief was tegen het andere.
Een ander voordeel van het gebruik van NS1 als basis voor een vaccin is dat het helemaal geen gebruik van het virus inhoudt. "De FDA zou gelukkiger zijn als we stukjes van het eiwit die ziekte veroorzaken kunnen wegwerken en die die bescherming bieden, achterlaten", zegt Harris.
