Rudolph E. Tanzi, directeur van de onderzoekseenheid genetica en veroudering van het Massachusetts General Hospital, professor neurologie aan de Harvard Medical School en een torenhoge figuur op het gebied van Alzheimer's onderzoek, weigert piano te spelen. Ja, hij is een uitbundig toegewijde muzikant die serieus een muzikale carrière overwoog voordat hij de wetenschap inging. Hij speelde keyboards met de rockband Aerosmith en zat vast aan "The Tonight Show with Jay Leno". Hij oefent elke dag thuis op zijn handgemaakte Bösendorfer-concertvleugel.
Van dit verhaal
[×] SLUITEN
De duo's Alzheimers in een gerecht zijn een doorbraak voor het testen van nieuwe behandelingen
Video: Smithsonian Ingenuity Awards 2015: Rudolph Tanzi en Doo Yeon Kim
Maar de oude piano in de laboratoriumruimte bij zijn kantoor? Volgens de berekening van Tanzi heeft het het instrumentele equivalent van een neurodegeneratieve ziekte. "Het klinkt verschrikkelijk, " zegt hij. “Tinny, balky, vals. Ik zal het niet spelen. 'Alsjeblieft? Slechts een paar repen? "Ik heb mijn normen, " mompelt hij. "Ik wil mezelf niet voor schut zetten."
Ten slotte gaat hij zuchtend zitten en begint aan de jazzklassieker 'Round Midnight'. Al dat opgewarmde gezeur en de ballad klinkt geweldig, met elegante harmonieën en een reserve, inventieve basislijn. Hij gaat verder naar Miles Davis, Billy Joel. Wetenschappers en studenten van elders op de vloer stromen de woonkamer in om te luisteren, en wanneer Tanzi klaar is, barsten ze in applaus. Tanzi, die 57 is, ziet er gelukkig, jongensachtig en misschien opgelucht uit. Van een gescheurde piano heeft hij magische konijnen van liedjes geplukt.
"Rudy is een soort geniaal", zegt zijn nauwe medewerker Doo Yeon Kim, die in de hal werkt. Muzikaal, wetenschappelijk, zegt Kim, "Rudy heeft altijd grote ideeën, wil altijd nieuwe dingen proberen." Kim, 45, glimlacht vaak, spreekt met een sterk Koreaans accent en lijkt voortdurend klaar te zijn om een run te maken. Hij beschouwt zichzelf als een nitty-korrelige, fles-en-beker soort man. "Ik focus op de wetenschap, " zegt hij. "Rudy's rol is de visie, de mijne is de details."
Het contrapuntalisme van het paar is een weggelopen hit gebleken. Tanzi en Kim hebben een revolutionair hulpmiddel bedacht om de ziekte van Alzheimer aan te pakken, 's werelds belangrijkste oorzaak van seniele dementie en een medische crisis die steeds groter wordt naarmate de krioelende babyboomers op hoge leeftijd tot leven komen. Eind vorig jaar gerapporteerd aan internationale bekendheid in het prestigieuze tijdschrift Nature, wordt de nieuwe techniek, een innovatief type celkweek, beschouwd als het meest overtuigende en nuttige laboratoriummodel dat ooit is uitgevonden van de neurodegeneratieve ziekte. Het biedt onderzoekers de kans om zowel het verloop van de ziekte van Alzheimer in ongekende biochemische en genetische details te volgen, als om snel en goedkoop duizenden mogelijke behandelingen te testen die de kwaadaardige vooruitgang kunnen blokkeren of op zijn minst vertragen. "Het is een fantastisch model met een groot potentieel voor het testen van nieuwe medicijnen", zegt Sangram Sisodia, een professor en Alzheimer-onderzoeker aan de Universiteit van Chicago. "Het is het soort gouden kans die we nog niet eerder hebben gezien."
Abonneer je nu op het Smithsonian magazine voor slechts $ 12
Dit verhaal is een selectie uit het decembernummer van Smithsonian magazine.
KopenBijgenaamd "Alzheimer in een schaaltje", bevat de nieuwe techniek kolonies van genetisch gemanipuleerde menselijke hersencellen die in drie dimensies groeien in een kleverige gel. Naarmate de dagen verstrijken, beginnen de cellen de twee meest opvallende kenmerken van de ziekte van Alzheimer te vertonen: plaques en klitten. Vormend rond en tussen de cellen, bestaan de microscopische plaques uit afwerpbare eiwitfragmenten genaamd amyloïde-beta en zijn zo taai en onverzettelijk als de knobbeltjes in een kalkoenburger, terwijl de even stijve en kleine klitten zich ontwikkelen in de hersencellen en eruit zien gedraaide stukjes draad. Plaques en klitten zijn precies dezelfde diagnostische defecten die de Duitse neuroloog Alois Alzheimer meer dan een eeuw geleden constateerde toen hij onder de microscoop de hersenen met autopsie onderzocht van patiënten die leden aan de ziekte die zijn naam draagt. Tot nu toe waren wetenschappers er echter niet in geslaagd om beide elementen van de aandoening in een enkel laboratoriummodel te genereren - niet in cellen die zich verspreiden in petrischalen, niet in genetisch gemanipuleerde muizen (die alleen plaques vormen, geen klitten). "Ik ben erg enthousiast", zegt Sam Gandy, directeur van het Mount Sinai Center for Cognitive Health in New York. “We zijn eindelijk in staat om belangrijke kenmerken van de menselijke pathologie te krijgen die we niet in muizen konden recapituleren. Het is een krachtig systeem. "
In het laboratorium van Tanzi en Kim, hersencellen groeien in 3-D in een schaal genen voor familiale ziekte van Alzheimer. Elk van deze microscoopbeelden toont een ander focusniveau op een neuronencluster (groen) en toxische amyloïde plaque (geel / oranje). (Dr. Doo Yeon Kim en Dr. Rudolph Tanzi, Massachusetts General Hospital) Het doorbraakwerk dient als nog een hoogtepunt in de belachelijk vruchtbare carrière van Tanzania, waarin hij heeft geholpen bij het opsporen en isoleren van bijna alle belangrijke genen waarvan nu bekend is dat ze worden geassocieerd met de ziekte van Alzheimer. De ontwikkeling markeert Kim ook als een rijzende ster in een fel competitief veld, en bewijst zijn overtuiging dat het verlaten van de veiligheid en bekendheid van Zuid-Korea jaren geleden het juiste was om te doen. “Mijn vrouw maakte toen grapjes, als we naar de VS gaan, waarom dan niet Hawaii? Het weer is daar veel beter dan in Boston, "zegt Kim. "Maar bij Harvard heb je het gevoel dat je in het centrum van alles zit." Zijn vrouw, Dong Eun Lee, heeft een goede baan als apotheker. Zijn dochter Helena is graag een Amerikaanse middelbare scholier, met de vrijheid om 'apotheker' en 'wetenschapper' te kruisen uit haar lijst met professionele ambities.
Het pad naar de ziekte van Alzheimer in een gerecht was vaak afmattend, kronkelend en vol wanhoop, maar uiteindelijk zegt Tanzi: "de gegevens spraken voor zichzelf en zelfs mijn rivalen waren onder de indruk." En voor alle beweringen van Kim over het spelen van i-dotter voor de poëzie van Tanzi kwam een cruciale conceptuele sprong niet van Rudy maar van Doo.
"Hierheen komen", zegt Kim, "was de beste beslissing die ik ooit heb gemaakt."
**********
De behoefte aan nieuwe behandelingen is enorm. Naar schatting vijf miljoen Amerikanen zijn getroffen door de ziekte van Alzheimer, en dat cijfer zal naar verwachting verviervoudigen in de komende 30 jaar. De meeste zijn ouder dan 65 jaar en lijden aan een late vorm van de ziekte, het resultaat van meerdere en nog steeds mysterieuze slingers en beledigingen die decennia nodig hebben om de hersenen te ontmantelen; maar een klein deel, ongeveer 5 procent, is het slachtoffer van de erfelijke ziekte van Alzheimer, die een van de vele zeldzame genetische mutaties draagt die dementie kunnen veroorzaken op de leeftijd van 50 of zelfs jonger - het soort persoonlijke apocalyps dat prachtig wordt afgebeeld door Julianne Moore in de film Still Alice . De directe kosten voor de zorg voor de nationale dementielast zijn enorm, ongeveer $ 225 miljard per jaar vandaag en zullen naar verwachting jaarlijks 1 biljoen dollar tegen 2050 raken. Toch kunnen Alzheimer-patiënten niet zonder zorg: de ziekte vordert van de vroege stadia van chronische vergeetachtigheid, vragen herhalen, dingen verliezen en angstig en prikkelbaar worden, escaleren van incompetentie bij dagelijkse taken zoals autorijden of de weg naar huis vinden, misschien paranoïde worden, getroffen door waanideeën waar je dierbaren van stelen of bedriegen, naar hulp nodig hebben baden, verzorgen, naar het toilet gaan of eten. "Het duurt gemiddeld acht tot tien jaar, maar uiteindelijk is de patiënt in een vegetatieve toestand, niet in staat om te lopen of te praten", zegt R. Scott Turner, directeur van het Memory Disorders Program aan Georgetown University.
"Als we hier niets aan doen, zal het ons verlammen", zegt Anne B. Young, de voormalige hoofd neurologie bij Mass General, "en degenen die de ziekte van Alzheimer niet krijgen, zullen evenveel worden getroffen als degenen die dat doen. '
**********
Paradoxaal of toepasselijk is Tanzi bij zijn collega's bekend om zijn uitzonderlijke geheugen. "Rudy heeft een van de meest detail-georiënteerde herinneringen die ik ooit heb gekend", zegt Wilma Wasco, een neurogeneticus bij Harvard. "Hij kan zich papieren herinneren die hij 25 jaar geleden las, wie de auteurs waren, wat ze vonden, wat de voetnoten zeiden - wat echt niet typisch is." Cranston, Rhode Island. "Ik zou al deze medische termen onthouden", zegt hij. "Dat is wat me interesseerde in geneeskunde en wetenschap."
Hij werd ook verliefd op muziek. "Op 9-jarige leeftijd begon ik accordeon te spelen, als een goede Italiaanse jongen, " zegt hij. Hij verbeterde snel. Zijn vader kocht hem een grotere accordeon. Een jaar of twee later vroeg zijn vader: Vind je de accordeon nog leuk? Ja, zei de jonge Rudy. "Toen vroeg hij, wat denk je, zou ik je een aap en een beker moeten geven?" Bij het porren van zijn vader vertrok Rudy naar andere toetsenborden en naar jazz. Hij nam piano en beheerste het Hammond-orgel, een elektronische versie van een pijporgel en zeer moeilijk te bespelen. "Het is echt raar om iemand zo goed te horen als hij op het Hammond-orgel is", zegt Joe Perry, de hoofdgitarist in Aerosmith. “Ik hou ervan om met hem te jammen. Hij inspireert me om nieuwe dingen op de gitaar te proberen. ”
Tanzi, die met Aerosmith heeft opgenomen, vergezelt de hoofdgitarist Joe Perry van de band tijdens een liefdadigheidsconcert in 2012. (Courtesy Rudolph Tanzi) Aan de Universiteit van Rochester behaalde Tanzi bachelordiploma's in zowel microbiologie als geschiedenis, en schreef zijn geschiedenisthesis over Franz Mesmer, een 18e-eeuwse Duitse arts die het idee van 'diermagnetisme' promootte en van wie we het woord betoveren afleiden. Tanzi blijft gefascineerd - gebiologeerd? Door alternatieve manieren om de werkelijkheid te interpreteren. Hij herleest regelmatig de mystieke werken van Carlos Castaneda. Hij mediteert, beoefent lucide dromen en werkt samen met de new-age superster Deepak Chopra. Ze hebben twee boeken geschreven die populaire wetenschap en zelfhulp combineren - Super Brain en de zojuist gepubliceerde Super Genen - en ze reizen de wereld rond als een team, praten over de aard van bewustzijn. "We doen de honden- en ponyshow samen", zegt Chopra. “Hij is een zeer reflecterende denker en staat meer open dan de meeste wetenschappers voor holistische ideeën. We zijn maatjes geworden. 'Maar vergis je niet. Als het op zijn onderzoek aankomt, zegt Chopra: 'Rudy is heel nauwgezet en heel voorzichtig in zijn taal. Hij is een uiterst ambitieuze wetenschapper. "Van de vele bezigheden van Tanzi, zegt Chopra, " is wetenschap zijn nummer één liefde. "
Super genen
De auteurs van de bestseller "Super Brain" van de New York Times presenteren een gedurfd nieuw begrip van onze genen en hoe eenvoudige veranderingen in levensstijl de genetische activiteit kunnen stimuleren. De sprong naar "radicaal welzijn" is een belofte die wacht om te worden vervuld.
KopenAls afgestudeerde student aan de Harvard Medical School werkte Tanzi samen met de geneticus James Gusella ('een van mijn helden', zegt Tanzi), en in 1983 verwierf hun team internationale erkenning omdat het de eerste wetenschappers was die ooit het geschatte genetische adres van een ziektekenmerk door willekeurig te vissen door de verbijsterende megalopolis van het menselijk genoom met getagde stukjes DNA. Gusella, Tanzi en hun collega's gebruikten een aanpak die inmiddels standaard is geworden onder genmappers en spelden de bron van de ziekte van Huntington vast, de erfelijke neurodegeneratieve aandoening die folkzanger Woody Guthrie doodde, naar een plek op chromosoom 4, uit de 23 paren chromosomen die het menselijke genoom vormen en die bijna alle menselijke cellen omhullen.
Vanaf die bedwelmende carrière-aftrap wendde Tanzi zijn cartografische talenten op het ontcijferen van chromosoom 21, dat, wanneer het in drievoud wordt geërfd, het syndroom van Down veroorzaakt. Toen hij ontdekte dat mensen met Down vaak ook de ziekte van Alzheimer krijgen, besefte Tanzi dat hij zijn roeping in het leven had gevonden. Hij zou op zoek gaan naar de genetische wortels van de ziekte van Alzheimer, te beginnen met de verleidelijke link naar chromosoom 21. Hij trouwde met een endodontoloog, ze scheidden, hij trouwde met een neurowetenschapper genaamd Dora Kovacs, zijn huidige vrouw. Ze hebben een dochter, Lyla, die in de tweede klas zit. Elk weekend maakt hij haar pannenkoeken. Toen Lyla ooit een oorontsteking had, maakte hij haar een pannenkoek in de vorm van een oor.
Sinds het einde van de jaren tachtig hebben Tanzi, zijn collega's en zijn rivalen drie verschillende genen geïdentificeerd die, wanneer ze in mutante vorm worden geërfd, onvermijdelijk leiden tot de vroege versie van de ziekte van Alzheimer. (Een van hen bevindt zich inderdaad op chromosoom 21, daarom hebben patiënten met het syndroom van Down ook regelmatig een Alzheimer-defect.) Geen van de mutaties die op die drie genen worden gevonden, zijn direct betrokken bij de gewone Alzheimer van hoge leeftijd, maar omdat de hersenen van patiënten een vergelijkbaar mozaïek van microscopische afwijkingen vertonen, ongeacht wanneer de ziekte toeslaat, geloven onderzoekers dat patiënten die de familiale vorm van de ziekte hebben geërfd, aanwijzingen voor iedereen hebben.
Volgens de onderzoekers verstoren de genetische mutaties het vermogen van de hersenen om de dagelijkse handel en verwerking van essentiële eiwitten te beheren. Als gevolg hiervan worden overmatige hoeveelheden van het amyloïde-bèta-eiwit, dat de hersenen normaal gesproken gebruiken om zichzelf te beschermen - misschien tegen bacteriële infecties, suggereert Tanzi's onderzoek - niet weggespoeld of gerecycled, maar in plaats daarvan samen gommen in plaques rond hersencellen. Een ander eiwit, tau genaamd, wordt ook bedrieglijk en draait omhoog in klitten in de neuronen. Dendritische verbindingen tussen neuronen verwelken, kortsluitend denken. Gewonde hersencellen steken op en vallen dan in elkaar, als kleine, stervende zonnen. De hersenen krimpen met 20, 30 procent. Het zelf volgt het voorbeeld.
Maar hoe precies begint het verkeerd verwerken van eiwitten? Zijn de platen de ergste overtreders, of zijn ze een afleiding van de echte slechterik, de klitten of iets anders? Nog belangrijker, hoe kan het proces worden gestopt? Om dat te beantwoorden hadden onderzoekers een goed laboratorium nodig om de ziekte na te bootsen, en zelfs met de drie ziektegenen in de hand hadden ze dat nog steeds niet.
**********
Als een afgestudeerde student in celbiologie aan het Korea Advanced Institute of Science and Technology, een van de meest concurrerende universiteiten van het land, raakte Doo Yeon Kim gefascineerd door neuronen. "Ze zijn erg ingewikkeld en heel anders dan andere cellen van het lichaam, " zegt hij. “Ik dacht, ik zal basiscelbiologie op neuronen doen om hun gedrag te begrijpen. Ik zal naar neurodegeneratieve ziekten kijken om te begrijpen hoe ze sterven. 'Zuid-Korea had weinig neurowetenschappers om aan te werken, maar Kim stopte er zelf op af. Door computeranalyse identificeerde hij een gen waarvan hij dacht dat het een rol zou kunnen spelen bij de ziekte van Alzheimer. "Iemand vertelde me, oh ja, dat is een gen dat Rudy Tanzi nu bestudeert, " zegt Kim. “Rudy was erg populair in Zuid-Korea, een echte ster. Ik dacht dat ik misschien met hem moest gaan werken. 'Kim stuurde Tanzi een e-mail en vroeg om een functie in zijn laboratorium. Kim had niet veel hoop. Hij dacht dat een man als Tanzi werd gebombardeerd door smeekbeden en cv's. "Ik dacht niet dat ik iets van hem zou horen, " zegt Kim. 'Hij heeft op één dag contact met me opgenomen. Hij zei: ik vind je er goed uitzien. '
**********
Tanzi wilde echt een beter model om Alzheimer te begrijpen. Hij wilde ook bewijs voor zijn hypothese dat overtollig amyloïde-bèta de kern van de ziekte was: dat het niet alleen plaques veroorzaakte, maar door ook tau-eiwit te laten rotten, raakte het ook klitten los. Se Hoon Choi, een postdoc in het laboratorium van Tanzi destijds, herinnerde zich een bijeenkomst toen Tanzi opgewekt zei: Zou het niet mooi zijn om te laten zien dat amyloïde secretie tau-pathologie veroorzaakt? "Rudy maakt veel grappen, " zegt Choi, "maar ze zijn voedsel dat we kunnen eten."
Kim wilde zijn hand proberen om de ziekte van Alzheimer te modelleren. Hij, Choi en Tanzi bespraken mogelijke benaderingen. Ze besloten om menselijke neuronen te gebruiken, een risicovolle aanpak: dergelijke cellen overleven zelden in petrischalen voor de nodige lange afstanden. Gelukkig zou een andere jonge onderzoeker uit Zuid-Korea, Young Hye Kim (geen relatie met Doo), twee jaar bij het lab komen en een gegarandeerde baan hebben om naar terug te keren: ze kon het zich veroorloven om zich op het project te concentreren zonder bang te zijn voor haar professionele toekomst mocht het een flop blijken.
De onderzoekers begonnen met menselijke neuronen afkomstig van stamcellen, verspreidden ze in enkele lagen in kweekschalen en baden ze in met voedingsstoffen verpakte vloeistof. Vervolgens gebruikten ze speciaal ontworpen virussen om mutante kopieën van twee verschillende familiale Alzheimer-genen in elke cel af te leveren. De neuronen bloeiden. Ze groeiden uit tot betrouwbare cellijnen. Heel aardig. Maar de tijd verstreek en de cellen deden niets. Geen tekenen van plaques. Geen spoor van verwarring. "Ik kon zien dat Young echt depressief werd", zegt Kim. "Ik zou iets voorstellen, zou ze zeggen, waarom moeite doen?" Het zal geen verschil maken. '
Dat was het moment waarop Kim brainstormde, als je wilt. Misschien was het probleem het vloeibare medium, dacht hij. Misschien heeft de noodzaak om het om de drie dagen te veranderen uiteindelijk alle dubieuze eiwitten weggespoeld die de cellen uitscheiden voordat die eiwitten de kans hadden om aan plaques te plakken. "Doo maakte een heel eenvoudige observatie, " zegt Tanzi. “De hersenen zijn niet gemaakt van vloeistof. Het is een gel. ”De onderzoekers verplaatsten de cellen van schaaltjes naar kleine putjes gevuld met gel. Ze speelden met parameters. De cellen zagen er gelukkiger uit dan ooit en vormden gevederde dendrieten die pulseerden met meetbare elektrische signalen. Zes weken gingen voorbij en de onderzoekers kregen een eigen schok.
Daar, door de confocale microscoop, een onmiskenbaar beeld: de cellen hadden plaques gevormd. "Ik kon niet geloven wat ik zag", zegt Tanzi. Ze waren klaar om een paper te publiceren over hun in vitro toveren van plaques. Nog twee weken verstreken. Jonge Hye controleerde de cellen en bemonsterde hun eiwitarrays. "Ze riep me opgewonden, " zegt Kim. "Het was de eerste en laatste keer dat ze mijn voornaam gebruikte." Doo! Kom snel! Er zijn knopen van tau! “Het was een van die zeldzame aha! momenten in de wetenschap, 'zegt Tanzi.
Al snel volgde een andere triomf. De onderzoekers toonden aan dat als ze amyloïde-bèta-output met antilichamen blokkeerden, de cellen niet alleen geen plaques vormden, maar ook geen klitten. "Ze hebben op de best mogelijke manier het idee gevalideerd dat amyloïde-afwijking de ziekte van Alzheimer drijft, " zei Dennis Selkoe, een andere Alzheimer-onderzoeker aan de Harvard Medical School.
Wat we nu nodig hebben, geloven Tanzi en anderen, medicijnen die de output van amyloïde-bèta kunnen moduleren. Niet helemaal blokkeren, zegt Tanzi. "Het is als cholesterol, " zegt hij. "Je wilt het gewoon naar beneden draaien." We hebben het equivalent van statines nodig, zegt hij - medicijnen om plaques in de hersenen te remmen, net zoals statines plaque uit je bloedvaten helpen verwijderen. Tanzi werkt nu samen met het Cure Alzheimer's Fund aan een initiatief dat vrijwel elk door de FDA goedgekeurd medicijn zal onderzoeken. "Of het nu gaat om astma of rugpijn, we kunnen zien of het werkt in ons systeem tegen plaques en klitten", zegt hij. "Het is tien keer sneller en honderd keer goedkoper dan dezelfde tests bij muizen."
**********
Alzheimer in een gerecht is nog nieuw en moet zijn stempel nog drukken op de behandeling. In de tussentijd zijn Tanzi en anderen het eens over deze stappen voor degenen die advies zoeken over hoe ze hun hersenen jong kunnen houden: Zorg voor voldoende lichaamsbeweging. Slaap zeven of acht uur per nacht. "Het is tijdens diepe, langzame slaap dat de hersenen het puin opruimen, " zegt Tanzi. Eet een gezond, mediterraan dieet. En blijf leren, blijf opbouwen wat Tanzi "synaptische reserve" noemt. Het is nooit te laat om de piano te leren. U heeft geen Bösendorfer nodig. Elke clunker zal het doen.
