Kan immunotherapie de weg wijzen naar kankerbestrijding?

In de ochtend van 24 juni 2014, een dinsdag, werd Vanessa Johnson Brandon vroeg wakker in haar kleine bakstenen huis in North Baltimore en voelde ze zich echt ziek. Eerst dacht ze dat ze voedselvergiftiging had, maar na uren buikpijn, braken en diarree riep ze haar dochter, Keara Grade, die aan het werk was. "Ik heb het gevoel dat ik het verlies", zei de vrouw die iedereen Miss Vanessa noemde. Keara smeekte haar om een ​​ambulance te bellen, maar haar moeder wilde wachten tot haar man, Marlon, thuiskwam zodat hij haar naar de eerste hulp kon brengen. Artsen daar namen een CT-scan, die een grote massa in haar dikke darm onthulde.

gerelateerde inhoud

• Deze op DNA gebaseerde aanval tegen kanker kan gewoon werken
• Waar we op jacht zijn naar een vaccin tegen kanker

Horen over de massa maakte haar bang. Haar eigen moeder was op 56-jarige leeftijd overleden aan borstkanker. Vanaf dat moment werd Miss Vanessa, toen 40, de stammoeder van een groot gezin met haar zeven jongere broers en zussen en hun kinderen. Omdat ze wist hoe het voelde om een ​​geliefde met kanker te hebben, werd ze lid van een kerkelijk ministerie van vrijwilligers die kankerpatiënten hielpen met klusjes en doktersbezoeken. Omdat ze maaltijden bereidde voor kankerpatiënten die te zwak waren om voor zichzelf te koken, kon ze niet weten dat de ziekte op een dag ook voor haar zou komen.

De ER-artsen vertelden Miss Vanessa dat ze pas na het weekend van 4 juli de resultaten van follow-uptests - een colonoscopie en een biopsie - zou krijgen. Ze moest zich een weg banen door haar eigen 60ste verjaardag op 6 juli en zichzelf stoken met medicijnen tegen misselijkheid en pijn om de dag door te komen.

De volgende ochtend om 9.30 uur belde een arts van het Greater Baltimore Medical Center. Hij zei niet: "Gaat u zitten?" Hij zei niet: "Is er iemand bij u?" Later vertelde juffrouw Vanessa de arts, die aan de jonge kant was, dat wanneer hij darmslachtig nieuws aflevert per telefoon zou hij moeten proberen iets meer gratie te gebruiken.

Het was kanker, precies zoals mevrouw Vanessa had gevreesd. Het zat in haar dikke darm en er was ook iets aan de hand in haar buik. Het plan was om onmiddellijk te opereren en vervolgens kanker uit te schakelen met chemotherapie.

Zo begon twee jaar van hel voor Miss Vanessa en haar twee kinderen - Keara, die nu 45 is, en Stanley Grade, 37 - die in de buurt wonen en voortdurend in contact staan ​​met hun moeder en haar man. De operatie duurde vijf uur. Het herstel verliep langzaam, wat leidde tot meer scans en bloedonderzoek waaruit bleek dat de kanker zich al naar de lever had verspreid. Haar artsen besloten om Miss Vanessa te starten met zo krachtig een brouwsel van chemotherapie als ze konden opbrengen.

Om de twee weken onderging juffrouw Vanessa drie opeenvolgende dagen slopende chemo, intraveneus toegediend bij haar thuis. Keara en haar twee tienerzonen kwamen vaak langs om te helpen, maar de oudere jongen wuifde alleen naar Miss Vanessa vanuit de deuropening van haar slaapkamer terwijl hij naar een ander deel van het huis snelde. Hij kon het gewoon niet verdragen zijn grootmoeder zo ziek te zien.

Miss Vanessa ging 11 maanden aan en visualiseerde dat ze beter werd maar zich nooit echt beter voelde. Toen vertelde de arts haar in juli 2015 dat hij niets meer voor haar kon doen.

"Mijn moeder was er kapot van, " zegt Keara. Keara zei tegen haar moeder dat ze niet naar de verschrikkelijke voorspelling van de arts moest luisteren. "Ik zei tegen haar: 'De duivel was een leugenaar - we gaan dit niet laten gebeuren.'"

Dus begon Keara - samen met de echtgenoot van juffrouw Vanessa, broer en broer - als een gek. Al snel vonden ze een ander medisch centrum dat behandeling kon bieden. Maar het was in Illinois, in de stad Zion - een naam die mevrouw Vanessa als een goed voorteken beschouwde, omdat het ook de naam was van haar 5-jarige kleinzoon. Slechts een paar dagen eerder had de kleine Zion zijn grootmoeder gevraagd of ze in wonderen geloofde.

Een remedie van binnen: wetenschappers ontketenen het immuunsysteem om kanker te doden

Volledig gebaseerd op interviews met de onderzoekers, is dit boek het verhaal van de pioniers van de immuno-oncologie. Het is een verhaal van mislukking, opstanding en succes. Het is een verhaal over wetenschap, het is een verhaal over ontdekking en intuïtie en sluwheid. Het is een kijkje in het leven en de gedachten van enkele van de meest begaafde medische wetenschappers op de planeet.

Kopen

De familie had geld ingezameld voor Stanley om met zijn moeder om de twee weken in het vliegtuig naar Chicago te stappen, haar naar Zion te brengen en bij haar in het plaatselijke Country Inn & Suites hotel te blijven voor drie dagen poliklinische polikliniek. Het voelde als een herhaling van haar behandeling in Baltimore - erger, omdat de medicijnen in een hotel werden afgeleverd in plaats van in haar slaapkamer, en de chemotherapie zenuwschade veroorzaakte die leidde tot pijn, tintelingen en gevoelloosheid in de armen en benen van mevrouw Vanessa. En toen, in mei 2016, zei ook de Illinois-arts dat hij niets meer voor haar kon doen. Maar hij bood tenminste een sprankje hoop aan: "Ga een klinische proef doen." Weken later, wanhopig, werden mevrouw Vanessa en Keara hoopvol over een behandeling met maretak. Ze woonden een informatiesessie bij in een Ramada waarin de anti-kanker eigenschappen van het plantenextract werden geprezen. Maar toen ze hoorden dat het $ 5.000 zou kosten om zich in te schrijven, liepen ze teneergeslagen weg.

Uiteindelijk kwam de man van mevrouw Vanessa op een website terecht voor een klinische proef die legitiem leek, iets aan de gang bij het Johns Hopkins Bloomberg-Kimmel Instituut voor kankerimmunotherapie, net op de weg van hun huis. Deze nieuwe behandelingsoptie omvatte immunotherapie, iets dat duidelijk verschilde van alles wat ze had doorgemaakt. In plaats van een tumor te vergiftigen met chemotherapie of hem te bestralen met bestraling, doodt immunotherapie kanker van binnenuit, waarbij het eigen natuurlijke afweersysteem van het lichaam wordt aangetrokken om het werk te doen. Er zijn een aantal verschillende benaderingen, waaronder gepersonaliseerde vaccins en speciaal ontwikkelde cellen die in een laboratorium zijn gekweekt. (Zie "Een vaccin tegen kanker?" En "Een aanval op basis van DNA")

De proef in Hopkins omvatte een soort immunotherapie die bekend staat als een controlepuntremmer, die de kracht van het beste wapen van het immuunsysteem ontsluit: de T-cel. Tegen de tijd dat Miss Vanessa belde, hadden andere onderzoeken de waarde van controlepostremmers al bewezen en had de Food and Drug Administration er vier goedgekeurd voor gebruik bij verschillende soorten kanker. De Hopkins-onderzoekers keken naar een nieuwe manier om een ​​van die medicijnen te gebruiken, die voor de meeste patiënten helemaal niet werkte, maar voor sommigen spectaculair goed werkte. Hun onderzoek was bedoeld om eerdere bevindingen te bevestigen die bijna te mooi leken om waar te zijn.

"Met de allereerste patiënt die op dit medicijn reageerde, was het geweldig", zegt Dung Le, een rechtop sprekende oncoloog van Hopkins met lang donker haar en een opwindende energie. Het grootste deel van haar onderzoek was gedaan bij wanhopig zieke patiënten; ze was niet gewend dat haar experimentele behandelingen veel goeds deden. "Als je meerdere reacties ziet, word je super opgewonden."

Cellen worden gebruikt voor onderzoek naar immunotherapie bij het Bloomberg-Kimmel Institute. (Greg Kahn) Onderzoeksmedewerker Shuming Chen en laboratoriummanager Tracee McMiller halen dozen met bevroren cellen uit vaten met vloeibare stikstof. (Greg Kahn) Annie Wu, een promovendus die werkt aan het Bloomberg-Kimmel Instituut, onderzoekt gekleurde muizen uit de alvleesklier. (Greg Kahn) Koelkasten slaan materialen op van lopend onderzoek. (Greg Kahn) Melanoomcellen worden door een microscoop gezien in het Bloomberg-Kimmel-laboratorium van Topalian. (Greg Kahn) Lab-technici en afstudeerders analyseren tumorcellen aan het Bloomberg-Kimmel Instituut voor kankerimmunotherapie in het Johns Hopkins-ziekenhuis. (Greg Kahn) Promovendus Annie Wu onderzoekt pancreatische tumorcellen van muizen in een laboratorium van het Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. (Greg Kahn) Senior onderzoeksspecialist James Leatherman gebruikt het genbewerkingstool Crispr om cellen in het Johns Hopkins Hospital te manipuleren. (Greg Kahn) Onderzoekers bereiden vaccinatietherapieën tegen kanker voor in een faciliteit van het Bloomberg-Kimmel Instituut voor kankerimmunotherapie. (Greg Kahn)

Toen mevrouw Vanessa haar eerste bezoek aan Le bracht in augustus 2016, legde de arts uit dat niet elke patiënt met gevorderde darmkanker in aanmerking kwam voor de proef. Onderzoekers waren op zoek naar mensen met een bepaald genetisch profiel waarvan zij dachten dat het het meest zou profiteren. Het was een afstandsschot - slechts ongeveer één op de acht zou passen. Als ze het juiste DNA had, kon ze deelnemen aan het proces. Als ze dat niet deed, zou ze ergens anders moeten zoeken.

Ongeveer een week later was juffrouw Vanessa in haar keuken, een vrolijke kamer met felgele kasten, toen haar telefoon ging. Beller-ID geeft een Hopkins-nummer aan. "Ik wilde niet dat iemand anders jou zou bellen dan ik, " zei Daniel Laheru, hoofdonderzoeker van de studie. Hij had goed nieuws: haar genen 'kwamen perfect overeen' met de criteria voor de klinische proef. Hij zei dat ze meteen moest binnenkomen zodat ze het bloed konden laten klaren, het papierwerk kon ondertekenen en de behandeling kon beginnen. Miss Vanessa herinnert zich: "Ik huilde zo hard dat ik sterren zag."

**********

De proef was onderdeel van een reeks veelbelovende ontwikkelingen op het gebied van immunotherapie - een schijnbaar succes van de ene dag op de andere dat in feite meer dan 100 jaar in de maak was. In de jaren 1890 maakte een chirurg in New York City, William Coley, een verrassende observatie. Hij zocht in medische dossiers naar iets dat hem zou helpen sarcoom te begrijpen, een botkanker die recent een jonge patiënt van hem had gedood, en kwam in de zaak van een huisschilder met een sarcoom in zijn nek die bleef verschijnen ondanks meerdere operaties om te verwijderen het. Na de vierde mislukte operatie ontwikkelde de huisschilder een ernstige streptokokkeninfectie waarvan artsen dachten dat hij hem zeker zou doden. Niet alleen overleefde hij de infectie, maar toen hij herstelde, was het sarcoom vrijwel verdwenen.

Coley groef dieper en vond een paar andere gevallen van remissie van kanker na een streptokokkeninfectie. Hij concludeerde - ten onrechte, dat de infectie de tumor had gedood. Hij ging rond met het promoten van dit idee en gaf ongeveer 1.000 kankerpatiënten streptokokkeninfecties die hen ernstig ziek maakten, maar waarvan ze, als ze herstelden, soms kankervrij waren. Hij ontwikkelde uiteindelijk een elixer, Coley's toxines, die in het begin van de 20e eeuw veel werd gebruikt, maar al snel uit de gratie raakte als bestraling en toen begon chemotherapie enig succes te hebben bij de behandeling van kanker.

Toen, in de jaren zeventig, keken wetenschappers terug op het onderzoek van Coley en beseften dat het geen infectie was die de tumor van de huisschilder had gedood; het was het immuunsysteem zelf, gestimuleerd door de bacteriële infectie.

In een gezond lichaam activeren T-cellen hun wapens wanneer het immuunsysteem iets anders of vreemds detecteert. Dit kan een virus zijn, een bacterie, een ander soort ziekteveroorzakend middel, een getransplanteerd orgaan - of zelfs een verdwaalde kankercel. Het lichaam genereert continu gemuteerde cellen, waarvan sommige het potentieel hebben om kanker te worden, maar het huidige denken is dat het immuunsysteem ze vernietigt voordat ze zich kunnen vasthouden.

Toen wetenschappers eenmaal het kankerbestrijdende potentieel van het immuunsysteem hadden erkend, begonnen ze manieren te zoeken om het in gang te zetten, in de hoop op een behandeling die minder schadelijk was dan chemotherapie, die vaak vergiften gebruikt die zo giftig zijn dat de remedie erger kan zijn dan de ziekte . Deze op immuun gebaseerde benadering zag er goed uit op papier en bij proefdieren en toonde flitsen van belofte bij mensen. Steven Rosenberg en zijn collega's van het National Canceres National Institute of Health haalden bijvoorbeeld de krantenkoppen toen ze de witte bloedcellen van een patiënt verwijderden, deze in het laboratorium activeerden met de immuunsysteemcomponent bekend als interleukine-2, en de kankerbestrijding infuseerden cellen terug in de patiënt in de hoop het lichaam te stimuleren om een ​​betere aanvoer van kankerbestrijdende cellen te maken. Rosenberg belandde op de cover van Newsweek, waar hij werd geprezen omdat hij op het punt stond om te genezen van kanker. Dat was in 1985. De FDA keurde interleukine-2 goed voor volwassenen met gemetastaseerd melanoom en nierkanker. Maar immunotherapie bleef meestal tientallen jaren aan de rand, terwijl patiënten chemotherapie en bestraling bleven doorlopen. “We genezen al vele, vele jaren kanker bij muizen. . . maar de belofte was heel lang niet vervuld bij mensen, 'zegt Jonathan Powell, associate director van het Bloomberg-Kimmel Institute in Hopkins.

Dung Le, een vruchtbare onderzoeker, was auteur van acht onderzoeken in 2017. Twee daarvan gingen over artritis, een mogelijke bijwerking van ijkpuntremmers. (Greg Kahn)

Inderdaad, veel kankerexperts verloren het vertrouwen in de aanpak in het volgende decennium. "Niemand geloofde in immunotherapie behalve onze eigen gemeenschap", zegt Drew Pardoll, de directeur van het BKI. Het gebrek aan ondersteuning was frustrerend, maar Pardoll zegt dat het één heilzaam effect had: het maakte immunotherapie collegialer en minder bijtend dan veel andere wetenschapsgebieden. “Als je een beetje verbannen bent, denk ik dat het gewoon een natuurlijk onderdeel is van de menselijke natuur ... om te zeggen: 'Nou, kijk, ons veld wordt dood als we niet samenwerken, en dat zou moeten gaat niet over individuen, 'zei Pardoll. Hij noemt de recente explosie van successen 'een beetje zoals Revenge of the Nerds' .

In overeenstemming met deze geest van samenwerking hebben immunotherapie-onderzoekers van zes concurrerende instellingen een coverband gevormd, de CheckPoints, die optreedt tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology en op andere locaties. De mondharmonica-speler van de band, James Allison van het MD Anderson Cancer Center in Houston, hielp immunotherapie op zijn huidige koers te zetten met zijn werk aan checkpoint-remmers in 1996, toen hij in Berkeley was. Hij was de eerste die aantoonde dat het blokkeren van het controlepunt CTLA-4 (stenografie voor "cytotoxisch T-lymfocytenantigeen") met een antilichaam een ​​antitumorreactie zou genereren. Zoals Pardoll het zegt, zodra Allison dat eerste controlepuntsysteem had aangetoond, “hadden we moleculaire doelen. Daarvoor was het een zwarte doos. "

Het controlepuntsysteem, wanneer het naar behoren werkt, is eenvoudig: indringer wordt gedetecteerd, T-cellen prolifereren. Invader is vernietigd, T-cellen zijn gedeactiveerd. Als T-cellen actief zouden blijven zonder een indringer of een schurkencel om te vechten, zouden ze collaterale schade aan de eigen weefsels van het lichaam kunnen veroorzaken. Het immuunsysteem bevat dus een remmechanisme. Receptoren op het oppervlak van de T-cellen zoeken naar bindende partners op het oppervlak van andere cellen, wat aangeeft dat die cellen gezond zijn. Wanneer deze receptoren de eiwitten vinden waarnaar ze op zoek zijn, sluiten ze de T-cellen af ​​totdat ze een nieuwe indringer vinden.

Kankercellen kunnen hun schade gedeeltelijk aanrichten omdat ze deze controlepunten coöpteren - in feite het immuunsysteem hacken door de remmen te activeren. Dit maakt de T-cellen impotent, waardoor de kankercellen ongehinderd kunnen groeien. Nu komen wetenschappers erachter hoe ze firewalls kunnen opzetten die de hackers blokkeren. Checkpoint-remmers deactiveren de remmen en zorgen ervoor dat de T-cellen weer in beweging komen. Hierdoor kan het lichaam zelf de kankercellen doden.

Suzanne Topalian, die Pardoll's collega is bij het Bloomberg ~ Kimmel Institute (en ook zijn vrouw), speelde een sleutelrol bij het identificeren van een andere manier waarop het immuunsysteem zou kunnen worden gebruikt om kanker te bestrijden. Nadat ze als fellow in het laboratorium van Rosenberg had gewerkt, werd ze hoofd van haar eigen NIH-lab in 1989 en verhuisde naar Johns Hopkins in 2006. Bij Hopkins leidde ze een groep onderzoekers die voor het eerst medicijnen testten die de immuuncontrolepuntreceptor PD-1 blokkeerden— afkorting van “geprogrammeerde death-1” - en de eiwitten die het activeren, PD-L1 en PD-L2.

Drew Pardoll (links) en Suzanne Topalian (rechts), twee vooraanstaande immunotherapie-onderzoekers, ontmoetten elkaar via een diaprojector en trouwden in 1993. (Greg Kahn)

In 2012 deelde Topalian enkele langverwachte bevindingen tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology. In een onderzoek met de PD-1-remmer nivolumab had een groot deel van de 296 proefpersonen een 'volledige of gedeeltelijke respons' gehad: 28 procent van degenen met melanoom, 27 procent van degenen met nierkanker en 18 procent van degenen met niet- kleincellige longkanker. Deze reacties waren opmerkelijk, gezien het feit dat alle patiënten gevorderde kankers hadden en niet op andere behandelingen hadden gereageerd. Velen waren vóór het proces verteld dat ze weken of maanden verwijderd waren van de dood. Bij tweederde van de patiënten hadden de verbeteringen minstens een jaar geduurd.

De toespraak van Topalian kwam na een presentatie door Scott Tykodi van het Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, die een ander onderzoek beschreef met even indrukwekkende resultaten. Later die dag citeerde de New York Times een beleggingsadviseur die zei dat checkpoint-remmers "de meest opwindende klinische en commerciële kans in de oncologie kunnen zijn."

**********

Toch was ToPalian door iets verbijsterd. Tijdens het testen van een bepaalde controlepuntremmer hadden zij en haar collega's ontdekt dat sommige patiënten veel dramatischer reageerden dan anderen. Darmkanker was vooral raadselachtig. In twee onderzoeken hadden Topalian en haar collega's in totaal 33 patiënten met gevorderde darmkanker behandeld met een PD-1-remmer. Daarvan hadden 32 helemaal geen antwoord. Maar vroeg in de eerste proef was er één patiënt met een complete tumorregressie die meerdere jaren duurde. Met resultaten zoals deze - één succes, 32 mislukkingen - hebben veel wetenschappers het medicijn misschien afgedaan als nutteloos voor gevorderde darmkanker. Maar Topalian bleef zich afvragen over die ene patiënt.

Soms zou ze met Pardoll over die patiënt nadenken. (Ze zijn sinds 1993 getrouwd en hebben samenwerkende laboratoria in het Bloomberg-Kimmel Instituut, waar Topalian ook een geassocieerd directeur is.) Pardoll dacht aan een Hopkins-collega: Bert Vogelstein, een van 's werelds toonaangevende experts op het gebied van kankergenetica, en een specialist in darmkanker. "Laten we met Bert gaan praten, " opperde Pardoll aan Topalian. Dit was begin 2012.

Dus nam het paar, samen met een paar lab-vrienden, de lift een vlucht omhoog van Pardoll's lab naar Vogelstein's. Ze beschreven hun recente werk aan de mensen daar, inclusief hun vreemde vondst van de enkele kankerpatiënt die reageerde op een controlepuntremmer.

"Was de tumor van de patiënt MSI-hoog?" Vroeg Luis Diaz, een kankergeneticus in de onderzoeksgroep van Vogelstein.

MSI staat voor microsatellietinstabiliteit. Een hoge score geeft aan dat de tumor van de patiënt een defect had in het DNA-proefleessysteem. Wanneer dat systeem correct functioneert, worden fouten die optreden tijdens DNA-replicatie uitgesloten. Als het niet lukt, hopen zich een hoop mutaties op in de tumorcellen. Vanuit een immunologisch oogpunt zou een hoge "mutatielading" nuttig kunnen zijn, omdat het kankercellen voor het immuunsysteem gemakkelijker zou kunnen herkennen als vreemd - bijna alsof de tumorcellen een "hit me" -bord hadden.

Topalian nam contact op met de in Detroit gevestigde oncoloog van de mysteriepatiënt en vroeg om de MSI van de tumor. En ja hoor, het was hoog. Pardoll noemt dit het "eureka-moment" van de studie.

De onderzoekers bevestigden vervolgens wat de genetici hadden vermoed: het genetische profiel dat 'MSI-high' wordt genoemd, maakt tumoren buitengewoon gevoelig voor checkpoint-remmers. Slechts ongeveer 4 procent van alle geavanceerde solide tumoren is MSI-hoog, maar omdat bij ongeveer 500.000 patiënten in de VS elk jaar de diagnose geavanceerde kanker wordt gesteld, betekent dit dat ongeveer 20.000 hiervan kunnen profiteren. Het genetische profiel komt het meest voor bij endometriumkanker, waarvan ongeveer 25 procent MSI-hoog is. Het is vrij zeldzaam bij andere vormen van kanker, zoals die van de alvleesklier en de borst. Darmkanker valt in het middenbereik: ongeveer 10 tot 15 procent van alle darmkanker is MSI-hoog.

In mei 2017 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration de behandeling goed die werd ontwikkeld door het Bloomberg-Kimmel Institute om zich te richten op MSI-patiënten. Pembrolizumab, verkocht onder de commerciële naam Keytruda, was al goedgekeurd voor andere specifieke soorten kanker. (Het werd beroemd in 2015 toen voormalig president Jimmy Carter het gebruikte om te herstellen van gemetastaseerd melanoom dat zich naar zijn lever en hersenen had verspreid.) Maar op basis van de resultaten van de studie van het Bloomberg-Kimmel Institute maakte de FDA Keytruda het eerste medicijn ooit dat goedgekeurd zijn voor alle tumoren met een bepaald genetisch profiel - ongeacht waar ze in het lichaam opdoken.

"Dit is een complete paradigmaverschuiving", zegt Pardoll. Met deze historische stap, voegt hij eraan toe, heeft de FDA checkpoint-remmers gemaakt "de eerste kanker-agnostische benadering van behandeling."

**********

Immunotherapie is klaar om de standaardzorg te worden voor verschillende soorten kanker. Het werk dat nu wordt gedaan, dwingt tot een heroverweging van basisprincipes van klinische oncologie - bijvoorbeeld of chirurgie een eerste behandelingslijn moet zijn of moet komen na medicijnen zoals Keytruda.

Er blijven nog veel vragen over. Elizabeth Jaffee, lid van het "kankermaanschot" -panel bijeengeroepen door de toenmalige vice-president Joseph Biden in 2016, zegt dat ze zich bewust is van het gevaar van het overdrijven van een behandeling. Hoewel het effect van checkpoint-remmers 'opwindend' kan zijn, 'zegt ze, ' moet je het in perspectief plaatsen. Een reactie betekent niet dat ze genezen zijn. Sommigen hebben misschien een jaar respons, 'maar de kanker kan weer beginnen te groeien.

Elizabeth Jaffee, nu oncoloog bij Hopkins, was een belangrijke biochemie in de jaren zeventig, toen ze voor het eerst werd geïnspireerd door vroege immunotherapieonderzoeken bij muizen. (Greg Kahn)

De behandelingen kunnen ook verontrustende bijwerkingen hebben. Wanneer T-cellen worden losgelaten, kunnen ze de eigen cellen van de patiënt verkeerd identificeren als indringers en deze aanvallen. "Meestal zijn de bijwerkingen low-grade huiduitslag of thyroiditis of hypothyreoïdie, " zegt Le. Over het algemeen kunnen ze worden beheerst door de patiënt enige tijd immunotherapie af te nemen en steroïden voor te schrijven.

Soms kan de reactie van het immuunsysteem de longen, dikke darm of gewrichten ontsteken of bepaalde organen afsluiten. Een patiënt kan worden behandeld voor kanker en komen uit met reumatoïde artritis, colitis, psoriasis of diabetes. De meest extreme bijwerkingen "zijn risicovol en fataal", zegt Le. En ze kunnen soms zonder waarschuwing oplaaien - zelfs weken nadat de immunotherapie is gestopt.

"We hadden onlangs een patiënt die een complete reactie had" - dat wil zeggen, de kanker was vrijwel verdwenen - "die een fatale gebeurtenis had tijdens de therapie, " vertelde Le me. Het is zeer zeldzaam dat zo'n ernstige bijwerking optreedt, zegt Le. "De meeste patiënten krijgen die dingen niet, maar als ze dat wel doen, voel je je vreselijk."

Een andere hindernis is dat de zes controlepuntremmers die nu op de markt zijn, werken op slechts twee van de controlepuntsystemen, ofwel CTLA-4 of PD-1. Maar de T-cel heeft minstens 12 verschillende remmen, evenals minstens 12 verschillende versnellers. De specifieke remmen en versnellers die nodig zijn om de ziekte te bestrijden, kunnen verschillen van het ene type kanker tot de andere, of van patiënt tot patiënt. Kortom, er zijn veel mogelijkheden die nog niet grondig zijn onderzocht.

Er zijn nu meer dan 1.000 onderzoeken naar immunotherapie aan de gang, de meeste door farmaceutische bedrijven. Veel van de behandelingen die ze testen zijn verschillende gepatenteerde varianten van vergelijkbare medicijnen. Het “kankermaanschot” -programma - nu Cancer Breakthroughs 2020 genoemd - hoopt dit onderzoek te stroomlijnen door een Global Immunotherapy Coalition van bedrijven, artsen en onderzoekscentra te creëren. Met al het te verdienen geld kan het echter moeilijk blijken om van concurrentie samenwerking te maken. De nerds zijn geen band van buitenstaanders meer.

Sean Parker, de ondernemer in Silicon Valley, probeert een meer open-sourcebenadering. Parker werd beroemd in 1999 toen hij mede-oprichter van het gratis song-swapping platform Napster. Het is dus geen verrassing dat hij van mening is dat het delen van informatie cruciaal is om immunotherapie vooruit te helpen. In 2016 lanceerde hij het Parker Institute for Cancer Immunotherapy met $ 250 miljoen aan financiering van zijn eigen stichting. Zijn doel is om doorlopende gegevens te verzamelen van de zes grote kankercentra in zijn consortium, plus individuen in verschillende andere centra. De partijen ondertekenen overeenkomsten die hen eigendom van hun eigen werk geven, maar laten andere onderzoekers bepaalde geanonimiseerde informatie zien die zij verzamelen.

De CEO van het Parker Institute, Jeffrey Bluestone, is een immunoloog aan de Universiteit van Californië, San Francisco, die ook betrokken is bij onderzoek naar diabetes type 1 en immuuntolerantie onderzoekt bij orgaantransplantatie. Met zijn begrip van hoe het immuunsysteem averechts kan werken, is hij bijzonder behulpzaam geweest bij het vinden van manieren om T-cellen te activeren zonder gevaarlijke bijwerkingen te veroorzaken. In een toespraak in 2016 op de jaarlijkse technologieconferentie Dreamforce noemde Bluestone het immuunsysteem 'een intelligent technologieplatform dat er is voor ons om te decoderen en uiteindelijk te gebruiken om kanker te verslaan. In tegenstelling tot de statische, brute force-aanvallen die we in het verleden hebben geprobeerd op kanker, is dit een dynamisch systeem dat de tumor kan evolueren. "

Topalian ziet ook grote databanken als een belangrijk onderdeel van de toekomst van immunotherapie. “Op die manier kun je gegevens over een tumorbiopsie verbinden met klinische kenmerken van die patiënt, bijvoorbeeld hoe oud ze zijn en hoeveel andere behandelingen ze vóór de biopsie hadden gehad. U kunt ook koppelen in DNA-testen, immunologische markers of metabolische markers in een tumor. De visie is dat al deze gegevens, afkomstig van een enkel tumormonster, elektronisch kunnen worden geïntegreerd en voor iedereen beschikbaar zijn. "

Ondertussen blijft Topalian samenwerken met Hopkins-experts op het gebied van genetica, metabolisme, bio-engineering en andere gebieden. Een van haar collega's, Cynthia Sears, ontving onlangs een beurs om biofilms te bestuderen - de kolonies van bacteriën die in de dikke darm groeien en de groei van kanker kunnen bevorderen of voorkomen. Sears bekijkt hoe een bepaalde 'tumor microbiële omgeving' de manier beïnvloedt waarop een patiënt reageert - of niet reageert - op immunotherapie tegen kanker.

"Het immuunsysteem is het meest specifieke en krachtige moordsysteem ter wereld", zegt Pardoll, die begin 2018 de staat van immunotherapie samenvatte. "T-cellen hebben een verbazingwekkend grote diversiteit en 15 verschillende manieren om een ​​cel te doden. De basiseigenschappen van het immuunsysteem maken het de perfecte hefboom tegen kanker. ”Maar de wetenschap zal dat systeem niet volledig kunnen mobiliseren zonder de hulp van talloze specialisten, die allemaal vanuit verschillende invalshoeken werken om de ongelooflijk complexe puzzel van de mens samen te voegen immuniteit.

**********

Miss Vanessa thuis. Haar kleinzoon Lettie, weerspiegeld in de spiegel, is een van de vele familieleden die regelmatig langskomen om haar te controleren. (Greg Kahn) Kankerpatiënt Vanessa Johnson Brandon rust thuis met haar dochter, Keara Grade. (Greg Kahn) Vanessa Brandon wordt behandeld in het John Hopkins Hospital. (Greg Kahn)

Op een koude zaterdagochtend in januari ontmoette ik juffrouw Vanessa in haar smetteloze woonkamer. "Het is een reis geweest, " vertelde ze me. "En bij elke stap ben ik zo dankbaar dat ik nog steeds leef."

Miss Vanessa, die in juli 64 wordt, had een posse samengesteld om deel te nemen aan ons gesprek. Het omvatte haar tante, haar buurman, haar beste vriend en haar kinderen, Keara en Stanley. Op een eetkamerstoel, die zijn grootmoeder nauwlettend in de gaten hield, was Keara's 16-jarige zoon Davion; Langs de trap die naar de slaapkamers leidde, lag haar 20-jarige zoon Lettie. Iedereen was gekomen om ervoor te zorgen dat ik begreep hoe moeilijk Miss Vanessa is en hoe geliefd.

Vandaag, na anderhalf jaar behandeling met Keytruda, zijn de tumoren van Miss Vanessa met 66 procent gekrompen. Ze is nog steeds moe en heeft moeite met lopen vanwege de zenuwbeschadiging veroorzaakt door haar eerdere rondes van chemotherapie. Ze zegt dat haar voeten voelen alsof ze in het zand staat. Maar ze is erg dankbaar dat ze leeft. "Ik volg een klinische proef van twee jaar en ik vroeg Dr. Le wat er gaat gebeuren als de twee jaar voorbij zijn, " vertelde Miss Vanessa me. "Ze zei: 'Ik heb je, je bent goed, we gaan gewoon doorgaan zoals het is.'" Volgens Miss Vanessa vertelde Le haar dat ze zich moest concentreren op tijd doorbrengen met de mensen van wie ze houdt, de dingen doen ze houdt ervan om te doen.

Voor Miss Vanessa betekent dat koken. Tegenwoordig moet Keara veel van het voorbereidende werk doen, omdat de zenuwschade ook de handen van mevrouw Vanessa trof, waardoor ze moeilijk een mes of een dunschiller kon hanteren. Ze draagt ​​handschoenen om ingrediënten uit de koelkast te halen - de zenuwbeschadiging opnieuw, waardoor haar ledematen zeer gevoelig zijn voor kou. Soms moet ze tijdens het eten gaan liggen.

Toch zei juffrouw Vanessa dat ze elke dag als een zegen beschouwt, en somde de dingen op waar ze het geluk mee had om te getuigen - dingen waar ze een paar jaar geleden bang voor was geweest, die ze nooit zou zien. "Ik ben hier om Lettie te zien studeren, " zei ze. 'Ik ben hier om Davion in een nieuwe klas te zien gaan. Ik ben hier om te zien hoe Zion naar de kleuterschool gaat ... 'Ze liep weg en durfde nauwelijks na te denken over de mijlpalen die Zions jongere broer en zus te wachten staan, in de leeftijd van 1 en 2.

"Wanneer het jouw tijd is, is het jouw tijd - dat kun je niet veranderen, " zei Stanley, starend naar zijn moeder. “Iedereen weet dat je leeft om te sterven. Maar ik denk niet dat het haar tijd is. '

Abonneer je nu op het Smithsonian magazine voor slechts $ 12

Dit artikel is een selectie uit het aprilnummer van Smithsonian magazine

Kopen