Chemisch ingenieur Stephanie Culler was slechts 13 jaar oud toen haar grootmoeders binnen zes maanden na elkaar stierven aan kanker. Het confronteren van de wrede willekeur van de ziekte is moeilijk voor elke jonge tiener, maar Culler werd verder verward door een poster van de American Cancer Society op de koelkast van haar ouders.
"Deze goede voedselkeuzes kunnen je helpen beschermen tegen bepaalde vormen van kanker", lees de poster-tekst bij 30 prachtig gefotografeerde groenten en fruit.
Maar de grootmoeders van Culler, de ene met longkanker en de andere met darmkanker, aten de meeste van die voedingsmiddelen al. Haar grootmoeder van moeders kant, een immigrant uit Iran, hield trouwens vast aan de traditionele Perzische keuken van gehakte salades, gegrilde groenten en granaatappels die elk Amerikaans dieet in pure anti-oxidantglorie zouden evenaren. Haar dieet omvatte ook darmvriendelijke gefermenteerde voedingsmiddelen zoals zelfgemaakte yoghurt en ingemaakte groenten. Voor zover Culler destijds kon zien, hadden haar grootmoeders gespaard moeten blijven.
De poster op de familiekoelkast van Culler en de link die het suggereerde tussen voeding en kanker, zouden haar uiteindelijk leiden naar een laboratorium in de startup divisie JLABS van Johnson & Johnson waar ze fecaal monsters genetisch sequenteert. Culler en andere oncologieonderzoekers hopen een van de meest dringende vragen in huidig kankeronderzoek te beantwoorden: bepaalt de kwaliteit en diversiteit van menselijke darmbacteriën of mensen met succes zullen reageren op een kankerbehandeling?
"Toen we naar ontlasting van borst- en longkankerpatiënten keken, ontdekten we dat belangrijke bacteriën ontbraken in het microbioom, " zegt Culler. De afwezigheid van bepaalde darmmicroben, meestal Firmicutes-bacteriën, zou kunnen verklaren waarom immuunremmingsremmers - geneesmiddelen die kankervriendelijke eiwitten blokkeren en de reactie van het immuunsysteem op kankercellen helpen vergemakkelijken - bij sommige patiënten niet werken. "Wij geloven dat die bacteriën belangrijk zijn voor het immuunsysteem om op die medicijnen te kunnen reageren, " zegt Culler.
Samen met collega chemisch ingenieur Steve Van Dien, richtte Culler Persephone Biome in de zomer van 2017 op om de relatie tussen darmbacteriën en kanker te bestuderen. Vernoemd naar Persephone, de Griekse godin van de vegetatie die in de lente verschijnt en na de oogst weer in de onderwereld afdaalt, maakt Culler's bedrijf zich op voor klinische proeven die specifieke darmmicroben zullen testen om te zien of ze de functie van controlepuntremmers in de borst verbeteren en niet-kleincellige longkankerpatiënten. (Een tweede product zal zich richten op CAR-T-celtherapie, waarbij gebruik wordt gemaakt van eigen immuuncellen van patiënten die genetisch zijn gemodificeerd om hun kanker te behandelen.)
"Ons doel is om therapieën te creëren om non-responders om te zetten in responders, " zegt Culler, verwijzend naar patiënten die wel of niet reageren op checkpoint-remmers. Haar bedrijf hoopt een mix van geselecteerde darmbacteriën te ontwikkelen die in pilvorm kunnen worden genomen om de microbiomen van patiënten te genezen, die kunnen worden beschadigd door antibiotica en een slechte voeding, zoals ze onlangs in een toespraak op TEDx San Diego besprak.
"Zelfs gezonde mensen missen deze darmmicroben misschien, maar kankerpatiënten en mensen met een gecompromitteerd immuunsysteem zullen deze eerder missen", zegt Culler. "We willen ze teruggeven."
Hoewel wordt aangenomen dat ten minste 70 procent van de immuuncellen zich in de darm bevindt - vaak de 'tweede hersenen' genoemd - raakten wetenschappers tot 2005 niet bijzonder geïnteresseerd in het menselijke microbioom. Een baanbrekend artikel dat dat jaar had gepubliceerd, suggereerde dat zwaarlijvige muizen verschillende darmbacteriën dan dunne muizen. Sindsdien hebben onderzoekers het idee onderzocht om de darmbacteriën van mensen uit te wisselen en hebben ze zelfs fecale microbiotatransplantaties gebruikt (vaak 'kakpillen' genoemd, hoewel ze meestal als vloeistof worden toegediend) om mensen met een inflammatoire darmaandoening succesvol te behandelen. . (Ze moeten echter nog een supplement voor gewichtsverlies ontwikkelen door de bacteriën van levensvatbare mensen over te brengen naar de ingewanden van de vetmassa.)
Het afgelopen decennium is er een vlaag van onderzoek geweest naar de rol van het microbioom in alles, van depressie tot autisme tot de ziekte van Parkinson. Het bestuderen van het microbioom kan helpen bepalen welke patiënten waarschijnlijk reageren op verschillende pijn- en hartmedicijnen, volgens Rob Knight, oprichter van het Center for Microbiome Innovation aan de Universiteit van San Diego, Californië. "We zijn buitengewoon geïnteresseerd in het samenspel van voedsel, medicijnen en het darmmicrobioom", zegt Knight, die ook mede-oprichter was van het American Gut Project, een wetenschapsinspanning die fecale monsters heeft verzameld van meer dan 11.300 deelnemers in 42 landen.
Terwijl het verband tussen darmbacteriën en gezondheid steeds duidelijker wordt, hebben wetenschappers moeite het microbioom succesvol te manipuleren als een vorm van behandeling. "We weten meer dan ooit hoe het microbioom de chronische ziekte beïnvloedt, " zegt Knight, "maar wat we nog niet weten, is hoe je je microbioom in een bepaalde richting kunt veranderen." (Onderzoekers zijn het er echter over eens dat probiotica niet ' t de godsgeschenk sommige mensen denken dat ze zijn.)
Vorig jaar hebben drie in Science gepubliceerde onderzoeksrapporten het kankerveld op zijn kop gezet door aan te tonen dat het mogelijk zou kunnen zijn om het microbioom te manipuleren om de behandelingsreacties te beïnvloeden. In een reeks 'man-meets-muizen'-interspecies-experimenten transplanteerde een Frans team menselijke darmbacteriën in muizen van zowel met succes behandelde kankerpatiënten als patiënten die niet reageerden op controlepostremmers. Twee weken nadat de nieuwe bacteriën in de ingewanden van de knaagdieren waren geïntroduceerd, injecteerden de onderzoekers kankercellen en checkpoint-remmers om de drie dagen gedurende nog eens twee weken. De medicijnen werkten om tumoren te verminderen bij muizen die menselijke bacteriën hadden gekregen van met succes behandelde kankerpatiënten, terwijl de medicijnen niet effectief waren bij muizen die bacteriën ontvingen van mensen die niet op de behandeling reageerden.
Teams van de Universiteit van Chicago en de Universiteit van Texas MD Anderson Cancer Center in Houston hebben vergelijkbare experimenten uitgevoerd met darmmicroben van gemetastaseerde melanoompatiënten die goed reageerden op controlepostremmers. Die muizen verbeterden ook. “We hebben in feite een buisje in de slokdarm van de muis gedaan en het kakmonster erin gedaan. Het reconstitueerde de darm van de muis zodat het nu microben van de patiënt bevatte, zegt Deepak Gopalakrishnan, een postdoctoraal onderzoeker en hoofdauteur van de MD Anderson-studie.
De volgende stap is klinische proeven met mensen. Het MD Anderson-team bestudeert de mogelijkheid om patiënten de ontbrekende darmbacteriën te geven in de vorm van sporen (die niet als fecale materie hoeven te worden ingevroren) van donoren met gunstige microbiomen. Een andere arm van de proef zal kakpillen testen die zijn gemaakt van de bacteriën van overlevenden van kanker wier tumoren verdwenen na het nemen van controlepostremmers. En onderzoekers volgen ook de levensstijl van patiënten, waaronder producten en vezelinname, om de punten te verbinden tussen de responspercentages van geneesmiddelen tegen kanker, de darmdiversiteit en het dieet.
"We weten dat voeding belangrijk is, maar iedereen wil weten wat de geheime saus is om het microbioom te veranderen om beter te reageren op de behandeling van kanker", zegt Jennifer Wargo, een professor in chirurgie en genomische geneeskunde aan de Universiteit van Texas, die co-auteur was van een overzicht van de microbioomwetenschap vorige maand. "Dat weten we gewoon nog niet."
Culler ook niet, die zich nog steeds afvraagt waarom haar grootmoeders niet reageerden op de chemotherapiebehandelingen die halverwege de jaren negentig beschikbaar waren. Toch hoopt ze dat dezelfde genetische sequencing-tools die het mogelijk maken om in onze kak te kijken en bacteriestammen te bestuderen, ook een manier zullen bieden om tumoren beter te diagnosticeren en de juiste behandelingen te kiezen.
Ondertussen voegt Culler zich bij een koor van onderzoekers die proberen de aandacht te vestigen op de grootste barrière voor hun onderzoek: gebrek aan ontlastingsmonsters. Wetenschappers hebben donaties nodig van kankerpatiënten, overlevenden van kanker, mensen met een familiegeschiedenis van kanker en alle anderen. "Ik ben altijd verrast waarom het zo moeilijk is om monsters te krijgen, " zegt Culler. “Mensen vinden het vies en schamen zich. Maar ik ben dankbaar voor de culturele acceptatie van de kak-emoji voor het destigmatiseren. '
Culler lanceerde zelfs "Poop for the Cure", een onderzoeksproject dat $ 50 Visa-cadeaubonnen biedt voor monsters. “Hopelijk komt er een dag dat het verzamelen van ontlasting net zo routineus is als het verzamelen van bloed. Tot die tijd hebben we iedereen nodig om te helpen. ”
