Het ontwikkelen van een hiv-vaccin is een verwarrende uitdaging geweest die meestal tot mislukking heeft geleid, maar nu hebben wetenschappers belangrijke factoren geïdentificeerd waarmee sommige mensen op natuurlijke wijze het hiv-virus kunnen onderdrukken - werk dat kan leiden tot betere vaccins om de infectie zowel te behandelen als te voorkomen. Onderzoekers geloven dat ze cruciale punten op het oppervlak van het virus hebben geïdentificeerd waar het immuunsysteem met succes HIV kan aanvallen
Het onderzoek, uitgevoerd door het Ragon Institute, een samenwerking van verschillende filialen van Harvard University en het Massachusetts Institute of Technology (MIT), wordt gepresenteerd in een nieuw artikel gepubliceerd in het tijdschrift Science . Het bouwt voort op een studie van twee kleine groepen mensen die van nature in staat zijn om de verspreiding van HIV veel beter te beheersen dan de gemiddelde patiënt.
"Wat geneeskunde vooruit helpt is echt leren van patiënten", zegt Bruce Walker, directeur van het Ragon Institute en senior auteur van de studie. "Het ziet iets in de kliniek dat niet past in het gebruikelijke patroon, zoals iemand die het heel goed doet ondanks HIV-infectie, die de uitschieters identificeert die uiteindelijk zo cruciaal zijn voor het verklaren van het hele ziekteproces."
Eén groep genaamd "viremische controllers", minder dan vijf procent van degenen die besmet zijn met HIV, kunnen het virus vele jaren, soms tientallen jaren, tot minder dan 2000 kopieën per milliliter in hun bloed houden zonder antiretrovirale medicijnen te gebruiken. "Elite-controllers", minder dan de helft van een procent van de HIV-dragers, hebben een nog krachtigere immuunregeling en kunnen het virus onder het detectieniveau (50 kopieën per milliliter bloed) onderdrukken met behulp van de standaardtest voor HIV-infectie. (HIV verspreidt zich over het algemeen snel, infecteert en doodt immuunsysteemcellen en maakt een persoon steeds kwetsbaarder voor veel voorkomende infecties na ongeveer tien jaar zonder antiretrovirale behandeling.) Ragon heeft ongeveer 1.800 controllers geïdentificeerd gedurende vijftien jaar zoeken wereldwijd.
Eerder onderzoek identificeerde specifieke menselijke leukocytenantigeen (HLA) patronen - genetisch gebaseerde markers op het oppervlak van cellen die de immuunsysteemfunctie reguleren - die in verband werden gebracht met verhoogde bescherming tegen HIV, maar die HLA-markers verklaarden slechts ongeveer 20 procent van het totale effect, en terwijl het hebben van een specifieke HLA verhoogde de kans dat een persoon het virus kon beheersen, het hielp helemaal niet bij ongeveer een derde van de patiënten. Iets anders moest worden betrokken bij het onderdrukken van het hiv-virus.
Het nieuwe onderzoek heeft de structuur van HIV zelf onderzocht, waarbij de specifieke delen van het virus waarop het immuunsysteem is gericht, werden onderzocht om uit te leggen hoe sommige mensen de verspreiding van HIV tegengaan
HIV-assemblage op het oppervlak van een geïnfecteerde macrofaag (een type witte bloedcel). De HIV-virions zijn gemarkeerd met een groene fluorescerende tag en vervolgens bekeken onder een fluorescerende microscoop. (Liza Gross / PLoS Biology e445 (2006) via CC BY 2.5) Het Ragon-onderzoeksteam maakte gebruik van de Protein Data Bank, een database van de driedimensionale structuren van eiwitmoleculen, voor informatie over 12 van de 15 eiwitten waaruit HIV bestaat. Met wiskundige modellering identificeerden ze knooppunten waar het grootste aantal eiwitten aan elkaar was gekoppeld vormen het virus. De complexiteit van deze fysieke verbindingspunten betekende dat elke wijziging in de links van deze knooppunten de meest significante effecten zou hebben op hoe het virus functioneert. HIV kan op andere punten muteren om een aanval van het immuunsysteem te dwarsbomen zonder de functie van het virus ernstig te beïnvloeden - maar niet op deze belangrijke knooppunten.
Vervolgens keek het onderzoeksteam waar CD8 T-cellen, een belangrijk onderdeel van het immuunsysteem, zich op HIV richten. Het blijkt dat de CD8 T-cellen van de meeste mensen willekeurige opnamen maken op HIV, waarbij ze vaak delen van het virus raken die gemakkelijk kunnen muteren om te blokkeren de aanval.
Maar de CD8 T-cellen van viremic en elite controllers concentreren hun aanval op de gekoppelde knooppunten waar het virus het minst in staat is te muteren om de aanval af te zwakken. Het rangschikken van de knooppunten op basis van hun verbindingen van eiwitten en de specifieke cellen op het virus waarop het immuunsysteem zich richt, produceerde een netwerkscore. Hoe hoger de netwerkscore, hoe succesvoller de CD8 T-cellen waren bij het beheersen van de HIV-infectie - de HLA-structuur leek er niet toe te doen.
In het laboratorium creëerden de onderzoekers versies van HIV die op deze belangrijke knooppunten waren gemuteerd en probeerden cellijnen te infecteren, op dezelfde manier als het virus zich op natuurlijke wijze door een patiënt zou verspreiden. Maar de mutaties hebben het vermogen van het virus om cellen te infecteren en te repliceren aanzienlijk aangetast.
"Wij geloven dat deze bevindingen grote implicaties kunnen hebben voor de ontwikkeling van T-celvaccins", zegt Gaurav Gaiha, de co-hoofdauteur van het artikel. Vaccinontwikkeling is een controversieel gebied onder hiv-onderzoekers omdat het meeste hiv-vaccinonderzoek momenteel gericht is op antilichamen, een ander groot deel van het immuunsysteem, in plaats van op T-cellen om immuunbescherming tegen infecties te genereren.
Als deze aanpak inderdaad een betere kaart heeft opgeleverd van de doelen die moeten worden getroffen tegen HIV, dan is het nog steeds slechts een eerste stap, zij het een cruciale. Vervolgens zal een manier worden gevonden om de juiste CD8 T-cellen voor die doelen te genereren en af te leveren. Maar de wetenschap zou de snelle vooruitgang kunnen volgen die wordt gemaakt om CAR-T-celtherapie te ontwikkelen om kanker te bestrijden.
Het Ragon-team heeft al aangegeven dat het een vaccin ontwikkelt op basis van deze principes, dat eerst zal worden gebruikt als behandelingsvorm in plaats van als preventie. “Als je het immuunsysteem aanpast bij een HIV-infectie, kun je direct kijken en zien of het de virale belasting heeft verlaagd. Het is een realtime-monitor van hoe het immuunsysteem het doet, ”zegt Walker. "Zodra we deze reacties krijgen, zullen we de therapie stoppen en kijken of ze [het virus] kunnen beheersen, en we moeten het heel snel weten."
Gaiha gelooft dat deze netwerkanalysebenadering ook net zo goed zal werken met andere pathogenen, door cruciale locaties te identificeren voor therapieën en vaccins.
Het nieuwe onderzoek is "een belangrijke stap vooruit", zegt Steven Deeks, een vooraanstaand hiv-onderzoeker aan de Universiteit van Californië in San Francisco (UCSF) die niet aan dit onderzoek heeft deelgenomen. "Er zijn honderden verhalen geweest over hoe HIV-controllers doen wat ze doen, maar zeer weinig van hen hebben geresulteerd in wat ik bruikbare resultaten zou noemen, dingen die we zeggen, laten we deze informatie in de kliniek gebruiken."
Als behandelingen kunnen worden ontwikkeld om zich te richten op de juiste delen van het HIV-virus, zoals de lichamen van viremische en elite-controllers dat op natuurlijke wijze doen, dan is het langetermijndoel van het ontwikkelen van een vaccin voor het virus mogelijk. "Nu hebben we een therapie die we mogelijk kunnen gebruiken, " zegt Deeks.
