De kleine, raamloze ruimte in het Kinderziekenhuis van Philadelphia ziet eruit als de oogkamer van een oogarts, met een verstelbare stoel en een half dozijn machines om het gezichtsvermogen te testen. De 20-jarige patiënt is echter niet helemaal uit Albuquerque gekomen om een nieuwe bril te krijgen. Alisha Bacoccini, die kort, blond gestreept haar en groene ogen heeft, werd geboren met een aandoening veroorzaakt door een defect gen in haar netvliescellen dat haar gezichtsvermogen sinds haar geboorte heeft verminderd. Nu ziet ze alleen bleke en wazige vormen. "Als ik naar je kijk, zie ik geen oogkleur of acne of je wenkbrauwen, maar ik zie wel dat er iemand is", zegt ze. Haar kijkende ooghond, Tundra, een zwarte Labrador retriever, zit aan haar voeten.
Van dit verhaal
[×] SLUITEN
Twee vooraanstaande onderzoekers van gentherapie hopen het zicht van hun patiënten te verbeteren tijdens een experimentele operatie
Video: Experts in gentherapie zien vooruit in de behandeling van blindheid
gerelateerde inhoud
- Muziekafspeellijsten om je geest te kalmeren
- Hoge verwachtingen voor een nieuw soort gen
Een maand eerder injecteerden onderzoekers in een experimentele behandeling het rechteroog van Bacoccini - het slechtste oog - met miljarden werkkopieën van het netvliescelgen. Nu zullen ze erachter komen of de behandeling heeft gewerkt.
Jean Bennett, arts en moleculair geneticus, laat Bacoccini haar voorhoofd tegen een kleine witte machine laten rusten die het ene oog in het ene en vervolgens in het andere flitst. Deze pupillometer geeft aan hoe goed de ogen van Bacoccini op licht reageren. "OK, één, twee, drie, open", zegt Bennett en herhaalt de procedure 16 keer. Op een computerscherm in de donkere kamer zijn de leerlingen van Bacoccini twee gigantische zwarte cirkels die bij elke lichtpuls heel licht samentrekken. Een andere onderzoeker begeleidt Bacoccini naar het volgende testapparaat. Een half uur later zegt Bennett: "Ik heb net naar de resultaten van uw pupillometrie gekeken. Goede verbetering."
"Dat is goed, " zegt Bacoccini, hoewel ze onzeker klinkt. Sinds een paar dagen na de injectie heeft ze inderdaad meer licht uit dat oog gezien, zegt ze, maar dingen lijken waziger. Wanneer ze met haar rechteroog een gigantische ooggrafiek probeert te lezen, doet ze het niet beter dan voorheen - ze kan slechts enkele letters van twee centimeter hoog kiezen op een afstand van 16 centimeter. Aan de andere kant is haar oog nog steeds rood van de operatie. Bennett's echtgenoot, Albert Maguire, is de retinale chirurg die Bacoccini heeft geopereerd. Hij tuurt haar in de ogen en zegt dat het oppervlak nog niet is genezen, en voegt eraan toe: "Hopelijk is dat alles."
Het vooruitzicht van het gebruik van gentherapie voor de behandeling van ziekten - met name erfelijke ziekten waarbij één foutief gen betrokken is, zoals sikkelcelanemie en cystische fibrose - heeft wetenschappers al tientallen jaren gekweld. Als er een manier was om een patiënt een goede versie van een geïmpliceerd gen te geven, zou het denken zijn: het zou de schade die is veroorzaakt door de geërfde slechte kunnen herstellen of voorkomen. Dit schijnbaar eenvoudige idee is in de praktijk onverwacht complex gebleken. Er zijn in de afgelopen 18 jaar honderden proeven met menselijke gentherapie geweest voor veel ziekten, van hemofilie tot kanker. Maar bijna allemaal faalden vanwege de moeilijkheden om een werkend gen in cellen te krijgen zonder ook schadelijke bijwerkingen te veroorzaken.
Tot vorig jaar had gentherapie ondubbelzinnig gewerkt tegen slechts één ziekte, de zeldzame aandoening genaamd ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (SCID), die wordt veroorzaakt door een fout in een van een aantal genen die nodig zijn om witte bloedcellen te produceren. De ziekte laat het immuunsysteem niet in staat om infecties te bestrijden en leidt meestal tot de dood in de kindertijd. Het wordt ook de 'bellenjongen'-ziekte genoemd, naar een beroemde patiënt, David Vetter, die in een steriele plastic bubbel tot 12 jaar leefde. Sinds het midden van de jaren negentig hebben Europese onderzoekers ongeveer 30 kinderen genezen met SCID door het juiste functionerende gen in hun beenmerg te stoppen. Maar zelfs dit succes is gemengd met tragedie: vijf van de kinderen ontwikkelden leukemie en één is overleden. Bij die patiënten, die een specifieke variant van de ziekte hadden, veranderde het therapeutische gen per ongeluk een kanker veroorzakend gen na samenvoeging met het DNA van de patiënt. Onderzoekers testen nu manieren om gentherapie voor SCID veiliger te maken.
Onderzoek naar gentherapie in de VS werd aanzienlijk teruggezet nadat de 18-jarige Jesse Gelsinger, die aan een erfelijke leverziekte leed, in 1999 stierf aan meervoudig orgaanfalen terwijl hij deelnam aan een experiment met gentherapie aan de Universiteit van Pennsylvania. Nieuws over de dood veroorzaakte opschudding in de wetenschappelijke gemeenschap en hoorzittingen in het Congres, waarbij de vader van de tiener, Paul Gelsinger, en anderen de Penn-onderzoekers ervan beschuldigden dat ze te haastig waren om de behandeling bij mensen te testen. Volgens de Food and Drug Administration hadden de onderzoekers Gelsinger en zijn familie onvoldoende gewaarschuwd voor de risico's van het experiment. De hoofdonderzoeker had ook niet bekendgemaakt dat hij een financieel belang had in een bedrijf dat baat had bij een succesvolle behandeling. "Dat waren de vreselijke dagen. Het veld bereikte een dieptepunt", zegt Leon Rosenberg, een menselijke geneticus van de Princeton University, die vroege laboratoriumstudies uitvoerde naar de leverziekte die Gelsinger had. "De integriteit van de wetenschap is enorm beschadigd."
Bennett en Maguire zijn in 1992 toegetreden tot de faculteit Penn Medical School. Een van hun collega's is James Wilson, die toezicht hield op de studie waarin Gelsinger stierf. Wilson werd vervolgens door de FDA uitgesloten van het uitvoeren van menselijke experimenten. Maar Bennett en Maguire waren niet bij dat onderzoek betrokken. Hun experimentele proef met gentherapie begon in 2007 na jarenlange evaluatie door federale toezichthouders, de kinderziekenhuis- en Penn-commissies die waren opgezet om ethische en veiligheidsproblemen aan te pakken die werden opgewekt door de dood van Gelsinger.
Afgelopen mei rapporteerden hun team en een afzonderlijke Britse groep het eerste hoopvolle gentherapienieuws in jaren: de techniek kon blindheid behandelen. De patiënten in de studie hadden een ziekte genaamd Leber congenitale amaurose (LCA). De drie patiënten die Bennett en Maguire hadden behandeld, konden nog een aantal lijnen van een ooggrafiek lezen dan voorheen. Een 26-jarige man kreeg zelfs genoeg zicht terug om door een doolhof te lopen. "Ik kon het niet geloven, " zegt Bennett. Ze liet hem weer door het doolhof lopen.
De studie was klein en de patiënten zijn nog steeds juridisch blind, maar hun bescheiden verbetering en de schijnbare veiligheid van de therapie hebben de hoop gewekt van patiënten en onderzoekers over de hele wereld. Nu breiden Bennett en Maguire het onderzoek uit naar meer patiënten met LCA, waaronder Bacoccini, om te testen of patiënten veilig hogere doses van het therapeutische gen kunnen krijgen.
Rosenberg zegt dat hij "verheugd" is over Bennett - die in 1987 postdoctoraal onderzoeker was in zijn laboratorium - en het veld. "Ik ben weer optimistisch over gentherapie en dat ben ik al een tijdje niet meer", zegt hij. "Hopelijk zullen er voor het einde van dit decennium twee of drie andere voorbeelden zijn."
Voor zowel Bennett (54) als Maguire (48) lijkt de wetenschap in hun genen te zitten. De moeder van Bennett, Frances, doceerde middelbare schoolliteratuur en haar vader, William, was een populaire natuurkundeprofessor aan Yale die in 1960 de gaslaser had uitgevonden toen hij bij Bell Labs in New Jersey werkte. Bennett herinnert zich dat ze 6 jaar oud was en haar vader na het eten terug naar het lab zag racen om te werken tot het ochtendgloren; het apparaat leidde later tot compact disc-spelers en supermarktprijsscanners.
Ze was meer geïnteresseerd in biologie dan natuurkunde. "Ik hield van wezens, " zegt ze, en bracht vele gelukkige uren door de microscoop van haar vader naar moeraswater en bladeren. Na haar studie aan Yale ging ze naar de Universiteit van Californië in Berkeley om te promoveren in ontwikkelingsbiologie, met behulp van zee-egels, maar in plaats daarvan werd ze aangetrokken door nieuw onderzoek naar het inbrengen van specifieke, vreemde genen in muizen en andere dieren - een voorloper van gentherapie. Ze bracht verschillende maanden door in 1981 en 1983 bij de National Institutes of Health in Bethesda, Maryland, in een laboratorium waar wetenschappers enkele van de eerste proeven met gentherapie van plan waren. "Het was een glimp dat het ging gebeuren dat me enthousiast maakte. Ik wilde erbij zijn terwijl het veld zich ontwikkelde", herinnert Bennett zich. Om de klinische achtergrond te krijgen die ze nodig had, ging ze naar de Harvard Medical School, waar ze haar toekomstige echtgenoot ontmoette in een eerstejaars anatomieklas.
Maguire kwam ook uit een familie van wetenschappers. Zijn vader, Henry, was een dermatoloog en is nu een onderzoeker van het vaccin tegen kanker bij Penn, en zijn moeder, Elise, werkte daar als onderzoeksassistent. Henry had staar en later netvliesloslating. Toen Maguire op de middelbare school zat, gaf hij de oogdruppels van zijn vader - zijn vroegste poging tot oogheelkunde. Op de medische school werkte Maguire in een laboratorium dat netvliesaandoeningen bestudeerde die werden veroorzaakt door erfelijke gendefecten. Hij herinnert zich dat hij Bennett destijds vroeg of de slechte genen konden worden hersteld. "Dat is logisch, " vertelde ze hem. "Laten we het doen."
Het oog is vooral geschikt voor gentherapie. De cellen waarin een nieuw gen moet worden ingebracht, zijn beperkt tot een klein gebied; het netvlies bevat slechts een paar miljoen cellen. Wat meer is, in tegenstelling tot de meeste cellen, delen netvliescellen niet nadat een persoon 3 maanden oud is, dus onderzoekers hoeven het nieuwe gen niet in toekomstige generaties cellen te krijgen. Dat betekent dat ze het nieuwe gen niet hoeven te steken in het bestaande DNA van de cellen, dat wordt gerepliceerd wanneer een cel deelt. Het therapeutisch gen gescheiden houden van het DNA van de patiënt is veiliger; bij de SCID-patiënten die leukemie ontwikkelden, werd het geïntroduceerde gen opgenomen in de buurt van een kankerverwekkend gen en per ongeluk ingeschakeld. Het oog is ook bevoorrecht, wat betekent dat het immuunsysteem de neiging heeft om daar geïntroduceerd vreemd materiaal te negeren. Een weggelopen immuunrespons is een probleem geweest in sommige gentherapie-onderzoeken en is wat Jesse Gelsinger heeft gedood. "We hebben veel geluk met onze keuze van het doelorgaan", zegt Maguire.
Terwijl Maguire opgeleid werd tot retinale chirurg, bleef Bennett zich specialiseren in onderzoek in plaats van klinisch werk, en haar echtgenoot door het hele land volgen voor zijn stage, residentie en fellowship. Wat de zaken ingewikkelder maakte, was dat ze met peuters reisden. In hun laatste jaar van de medische school kregen de pasgetrouwden hun eerste baby - 'ons senior project', noemen ze het. Al snel volgden nog twee kinderen.
In 1989, tijdens een van Maguire's laatste trainingsstops, zette Bennett in Royal Oaks, Michigan, tijdelijke laboratoria op in het gebouw naast het ziekenhuis en in de kelder van hun huis. Ze voerden uit wat zij denken dat het eerste gentherapie-experiment was waarbij het netvlies betrokken was. Met muizen en konijnen injecteerden ze een gen voor een enzym dat in bacteriën wordt gevonden. Ze gebruikten een kleurstof om te onthullen of de oogcellen het enzym hadden gebouwd, en het experiment was geslaagd: de retinas van de dieren werden ongeveer twee weken blauw.
In Penn publiceerden ze een van de eerste twee artikelen waaruit bleek dat een virus met een vreemd gen het in oogweefsel kon brengen, in dit geval bij muizen. (Deze strategie, gebruikelijk in experimenten met gentherapie, coöpteert in wezen het vermogen van het virus om te repliceren door zijn eigen genetisch materiaal in cellen te injecteren.) Bennett en Maguire brachten later therapeutische genen in de ogen van sommige Ierse kolonisten met erfelijke blindheid. Maar Bennett dacht dat de verbetering bij de honden niet dwingend genoeg was om een menselijke proef te rechtvaardigen. Wat ze nodig hadden was een eenvoudige, langzaam voortschrijdende vorm van blindheid die gerelateerd was aan een ziekte die mensen treft. In 1998 hoorden ze van een ras briard-hond in Zweden met een oogziekte die toevallig werd veroorzaakt door een van de genetische mutaties die bij sommige patiënten met LCA werden aangetroffen.
Ongeveer 3.000 mensen in de Verenigde Staten lijden aan LCA, dat verschillende blindheidsproblemen omvat die beginnen in de kindertijd en worden veroorzaakt door mutaties in een van verschillende genen, waarvan er een RPE65 wordt genoemd. Het bevat de instructies voor een enzym dat cruciaal is voor de lichtgevoelige cellen van het netvlies, de staven en kegels; het enzym zet vitamine A om in een vorm die de staafjes en kegeltjes gebruiken om een noodzakelijk pigment, rhodopsine, te maken. Bij mensen die een slechte kopie van het RPE65-gen van elke ouder erven, werken de staafjes en kegels, beroofd van rhodopsine, niet goed en sterven uiteindelijk.
Bennett, Maguire en collega's gebruikten een virus genaamd adeno-geassocieerd virus om een goede kopie van het RPE65-gen in drie jonge briards in te voegen. De twee genen van het AAV-virus waren vervangen door het RPE65-gen plus een reeks DNA die het gen inschakelt. De honden kregen weer voldoende zicht om door een doolhof te navigeren. "Het was fantastisch opwindend", zegt Bennett. Eén hond, Lancelot, werd een soort posterhond voor gentherapie, die poten schudde met mensen op persconferenties en fondsenwervers.
Op het trottoir buiten haar kantoor pronkt Bennett met een van de meer dan 50 honden die ze hebben behandeld. Venus, een middelgrote briard met bruin, draadachtig haar, spant zich aan haar riem en wil duidelijk wegrennen, maar ze zit om een bezoeker haar te laten aaien. "Toen ze hier kwam, kon ze niets zien. Ze hurkte in een hoek of in een kooi die haar tanden naar mensen opzette", zegt Bennett. Dat was een jaar geleden, voordat het Bennett / Maguire-team de toen 1-jarige in beide ogen met gentherapie behandelde. Hoewel nog steeds nachtblind, kan Venus nu over obstakels springen die door een gang zijn uitgestrooid en een tennisbal vangen. "Haar gedrag was getransformeerd, " zegt Bennett. "Ze ziet er goed uit in beide ogen. Ze is een heel gelukkige hond."
Toen ze de behandeling voor het eerst bij mensen probeerden, verwachtten Bennett en Maguire niet dat hun patiënten zoveel zouden verbeteren als de honden. Ten eerste testten de artsen eerst de veiligheid en gebruikten ze lage doses van het virus en het gen. En hun eerste patiënten, allemaal uit een oogkliniek in Italië die blinde patiënten op genetische defecten test, waren een tweeling van 26 jaar en een 19-jarige. Tegen die leeftijd hebben LCA-patiënten niet veel retinaal weefsel meer. De meeste zijn volledig blind op de leeftijd van 40.
Toch wisten Bennett en Maguire niet wat ze konden verwachten toen ze de eerste patiënt, een van de tweelingen, behandelden. Hij werd verdoofd, waarna Maguire verschillende kleine incisies maakte en het gelachtige glasachtige materiaal in het oog van de man verving door een zoutoplossing zodat Maguire er gemakkelijker een naald doorheen kon manoeuvreren. Met een microscoop trok hij een haardunne naald door het wit van het oog totdat deze het netvlies raakte. Hij injecteerde 150 microliter oplossing (een druppel ter grootte van een erwt) die 15 miljard exemplaren van het AAV-virus met het RPE65-gen bevatte. Het virus wordt beschouwd als een extreem veilig afleveringsmechanisme - het kan niet zelfstandig repliceren en het veroorzaakt geen ziekte bij de mens.
Niettemin, die nacht 'heb ik helemaal niet geslapen', zegt Maguire, die zich zorgen maakte over een immuunreactie. Tot zijn opluchting was er geen.
Hoewel de dosis laag was, zegt Bennett dat de eerste keer dat ze naar de pupillometergegevens van de jongeman keek, "een Eureka-moment" was - zijn oog kon meer licht voelen. Enkele maanden na ontvangst van de experimentele therapie zagen alle drie de patiënten meer licht. Twee die eerder alleen handbewegingen konden zien, konden drie of vier lijnen van een ooggrafiek lezen.
Het gezichtsvermogen van alle drie patiënten verbetert nog steeds, zegt Bennett. De 19-jarige, die is teruggekeerd naar Italië, heeft geen hulp meer nodig om 's nachts rond te lopen.
Toen Alisha Bacoccini werd geboren, kon haar moeder, Eve Skidmore, meteen zien dat er iets mis was. Alisha leek zich alleen te concentreren op fel licht, zoals een raam of lamp, zegt Skidmore. Ze dacht dat haar dochter misschien gewoon een bril nodig had, maar de oogarts zei dat het kleine meisje blind werd en dat er niets aan te doen was. Bij haar werd na 11 maanden een progressieve oogziekte vastgesteld en een genetische test identificeerde de ziekte uiteindelijk als LCA. Als kind kon Alisha nog steeds goed genoeg zien om te voetballen met een witte bal op groen gras. "Ze was ontzettend snel", zegt Skidmore, dat het goed maakte de bal niet in de lucht te zien. Rond de achtste klas verloor Alisha zelfs dat beperkte gezichtsvermogen.
Vandaag kan ze tekst lezen op een helder computerscherm, maar niet in een boek. Ze werkt als massagetherapeut. Als ze beter kon zien, zou haar droombaan zijn om als forensisch patholoog te werken - ze verslindt Patricia Cornwell-romans op tape. Skidmore wou dat haar dochter genoeg zicht terug zou krijgen 'om de sterren aan de hemel en een regenboog te zien, omdat ze dat nog nooit heeft gezien'.
Bacoccini zegt dat ze zich realiseert dat haar gezichtsvermogen mogelijk niet verbetert in het onderzoek naar gentherapie en zelfs erger kan worden. Ze bood aan om deel te nemen, zodat ze 'kon helpen uit te zoeken hoe blindheid te verhelpen', zegt ze.
Drie maanden nadat Maguire Bacoccini's ogen had geïnjecteerd met de virussen die het retinale gen droegen, waren haar ogen tien keer gevoeliger voor licht en was haar perifere zicht verbeterd, maar ze kon een ooggrafiek niet beter lezen dan voorheen. Bennett zegt dat er verschillende redenen zijn waarom de behandeling mogelijk niet goed werkt voor haar - bijvoorbeeld, de neurale circuits tussen het oog van Bacoccini en de hersenen werken mogelijk niet meer goed.
Bacoccini maakt deel uit van een tweede fase van de studie die drie LCA-patiënten een grotere dosis gentherapie gaf dan de eerste drie vrijwilligers kregen. Een van de andere patiënten in de groep van Bacoccini is een 9-jarige Belgische jongen, die enkele van de meest dramatische verbeteringen tot nu toe heeft laten zien. Hij kan voor het eerst details van gezichten zien en heeft niet langer een speciaal vergrootglas nodig om het schoolbord op school te zien. Hoe jonger de patiënt, Bennett en Maguire, hoe groter de kans dat het koppel blindheid omkeert veroorzaakt door LCA. Uiteindelijk hopen ze baby's te behandelen.
Bij biomedisch onderzoek zijn vaak grote teams van medewerkers betrokken, maar onderzoek naar gentherapie is een extreem geval. De krant van vorig jaar in het New England Journal of Medicine kondigde het aanvankelijke succes van gentherapie voor blindheid aan met 32 co-auteurs, van de moleculaire biologen die het virus ontwierpen tot de Italiaanse artsen die de patiënten vonden. Bennett, de hoofdauteur, stuurt deze groep vanuit een klein kantoor buiten haar laboratorium. De ruimte is volgepropt met schriften en mappen en versierd met thumbtacked foto's van haar drie kinderen, dagboekomslagen en een paar foto's van Lancelot, nu 8 jaar oud en nog steeds goed in orde.
Maguire beweert dat zijn rol van het geven van injecties aan patiënten van ondergeschikt belang is: "Ik laad gewoon de vrachtwagens." Maar hij is tenslotte een van de klinische experts. "Met [erfelijke blindheid] ziekten, is er een enorme emotionele overlay, " zegt hij. "Artsen hebben ze altijd als ongeneeslijk beschouwd en hebben de patiënten verteld dat we niets voor u kunnen doen. Het feit dat dit lijkt te werken is buitengewoon opwindend."
Het succes van het LCA-proces heeft Bennett en Maguire veel aandacht gebracht - 'een ongemakkelijke hoeveelheid aandacht', zegt hij - inclusief uitnodigingen van leden van het Congres om hen in te lichten over het werk. Maar het duo lijkt het op te nemen. Bennett voert dagelijks een half dozijn telefoontjes en e-mails uit van blinde patiënten of hun ouders die van de LCA-studie hebben gehoord. "Ik beantwoord ze allemaal. Al deze mensen zijn echt, echt van streek over blind worden of blind zijn", zegt ze. Het is onwaarschijnlijk dat ze in het LCA-onderzoek passen omdat ze niet de juiste genetische storing hebben. Maar ze zegt toch dat ze moeten worden getest op blindheidsgenen omdat een gentherapiebehandeling voor hun ziekte binnen een paar jaar aan de oppervlakte kan komen.
Binnenkort verwachten Maguire en Bennett experimenten met Abessijnse katten met LCA te beginnen, veroorzaakt door een genmutatie die verschilt van die waarop ze zich tot nu toe hebben gericht. Ze plannen ook een klinisch onderzoek naar gentherapie voor een vorm van de ziekte van Stargardt, of juveniele maculaire degeneratie, die ongeveer 25.000 mensen in de Verenigde Staten treft en die ze met succes hebben behandeld bij muizen die zijn ontworpen om de ziekte te krijgen. Nu is aangetoond dat gentherapie veilig in het oog kan worden uitgevoerd, onderzoeken bedrijven manieren om de techniek te gebruiken om ziekten te behandelen die niet noodzakelijkerwijs van genetische oorsprong zijn. De introductie van een gen dat de bloedvatgroei regelt, kan bijvoorbeeld leeftijdsgebonden maculaire degeneratie vertragen, die meer dan tien miljoen Amerikanen treft.
Ondanks hun hoogvliegende medische successen, rijden Bennett en Maguire naar hun werk in in elkaar geslagen tienjarige auto's. Thuis ontspant ze zich door te tuinieren en de piano van haar grootmoeder te spelen, en hij schildert gedetailleerde scènes op een boerderij in folk-art-stijl - waardoor "elk grassprietje wordt weergegeven", zegt Bennett. ("Er is een beetje obsessief-compulsieve stoornis, " legt Maguire uit over zijn hobby's.) Hun jongste kind is naar de universiteit gegaan, maar ze zorgen voor twee honden, een aquarium met vissen en schildpadden en ongeveer 15 vinken - de nieuwste hobby van Maguire is observeren vogelgedrag. De familie 'heeft een hoge drempel voor rommel', zegt Maguire.
Bennett blijft 's avonds laat op om rapporten te schrijven en aanvragen in te dienen en meer experimenten te plannen. Ze is net zo gedreven als haar vader toen hij aan de gaslaser werkte. "Er is een ongelooflijke opwinding dat je op het punt staat een barrière in iets te doorbreken", zegt ze.
Jocelyn Kaiser behandelt biomedisch onderzoek en beleid voor het tijdschrift Science .
Stephen Voss fotografeerde onlangs de achteruitgang van het milieu in China. Beide wonen in Washington, DC
